Suppletie met omega-3-vetzuren en atherotrombotische biomarkers bij diabetes type 2 en hart- en vaatziekten.

Het onderzoek zal inzicht geven in:

1. De invloed van het basislijnniveau van omega-3 PUFA bij patiënten met type 2 diabetes mellitus (T2D) en CVD op endotheliale functie, bloedplaatjesaggregatie en trombotische, inflammatoire, oxidatieve stress biomarkers.
2. Het potentieel om de endotheliale functie te verbeteren, de oxidatieve stress te verminderen en de atherotrombotische en inflammatoire biomarkers te verlagen met de suppletie met een matige dosis omega-3 PUFA
3. De mechanismen van de klinisch waargenomen effecten van omega-3 PUFA bij T2D-patiënten met HVZ.

WETENSCHAPPELIJKE ACHTERGROND De incidentie van diabetes neemt in de wereld toe en het aantal patiënten overschreed al de 360 ​​miljoen en in 2030 zal dit zijn gestegen tot 552 miljoen. De belangrijkste bron van mortaliteit en morbiditeit van diabetespatiënten is hart- en vaatziekten (HVZ). Gemiddeld wordt geschat dat mensen met diabetes type 2 (T2D) 5-10 jaar eerder overlijden dan mensen zonder T2D, meestal als gevolg van HVZ. De behandeling van HVZ is verantwoordelijk voor een groot deel van de enorme zorgkosten die kunnen worden toegeschreven aan T2D (10-12% van de Europese zorguitgaven). Ondanks significante verbeteringen in de behandeling van HVZ met plaatjesaggregatieremmers, statines, angiotensine-converterende enzymremmers (ACEI) en nieuwere antidiabetica is de mortaliteit van diabetespatiënten met HVZ continu significant hoger dan bij mensen zonder T2D. Dit patroon van verhoogd cardiovasculair risico bij diabetes wordt toegeschreven aan verschillende mogelijke mediërende factoren, waaronder de ontwikkeling van meer uitgebreide coronaire hartziekte in meerdere vaten, de aanwezigheid van verminderde systolische contractiliteit van het myocard, diffuus disfunctioneren van het endotheel van kleine vaten en de aanwezigheid van een hypercoaguleerbare of protrombotische toestand toe te schrijven aan diabetes.

Het verhoogde cardiovasculaire risico bij T2D-patiënten wordt gegenereerd door de metabole stoornissen die verband houden met diabetes (zowel hyperglykemie als hypoglykemie) en omvat:

• onomkeerbare glycatie van intra- en extracellulaire eiwitten, wat leidt tot veranderingen in genexpressie en inductie van oxidatieve stress, wat leidt tot endotheliale disfunctie,
• activering van proteïnekinase C resulterend in activering van bloedstolling,
• verhoging van de niveaus van verschillende pro-atherotrombotische en inflammatoire biomarkers, b.v. markers van activering van bloedplaatjes, trombinegeneratie, endotheline, von Willebrand-factor, adhesiemoleculen (bijv. VCAM-1, adhesiemolecuul van vasculaire endotheelcellen), groeifactoren (VEGF), factor VII, CRP, IL-6 (interleukine-6). Bovendien werd onlangs beschreven dat hyperglykemie bij T2D leidt tot niet-enzymatische glycering van fibrinogeen. Geglyceerd fibrinogeen leidt tot dichtere fibrinestolsels die stijver zijn en beter bestand zijn tegen fibrinolyse, wat leidt tot een verhoogde trombotische belasting,
• veranderde secretie van adipokines door vetweefsel bij zwaarlijvige proefpersonen met T2D. Er werd aangetoond dat grotere adipositas, b.v. reguleert de secretie van adiponectine, een adipokine met ontstekingsremmende en insulinesensibiliserende eigenschappen.

Al die pro-atherotrombotische mechanismen bij T2D-patiënten kunnen mogelijk het onderwerp zijn van nieuwe ontwikkelingen in de behandeling, vooral bij patiënten met HVZ. Een therapie die bij deze indicatie veelbelovend blijft, is suppletie met omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren (PUFA), hoewel het onderliggende mechanisme van hun heilzame werking niet precies bekend is. Talrijke prospectieve en retrospectieve onderzoeken hebben aangetoond dat suppletie met omega-3-PUFA's het risico op ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen vermindert, zoals een hartinfarct, plotselinge hartdood, coronaire hartziekte, atriumfibrilleren en recentelijk overlijden bij patiënten met hartfalen. Geen van deze onderzoeken werd echter uitgevoerd bij T2D-patiënten met HVZ die het grootste risico lopen op voorvallen en waarvan de voordelen van aanzienlijk klinisch belang kunnen zijn. Bovendien zijn er, voor zover wij weten, zeer weinig gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken die de mechanismen onderzoeken van omega-3-behandeling bij T2D-patiënten met gedocumenteerde cardiovasculaire aandoeningen. Ondanks dat feit bevelen de richtlijnen van de Poolse Diabetes Vereniging het gebruik van omega-3 PUFA aan bij patiënten met diabetes om macrovasculaire complicaties te voorkomen. Bovendien is het onduidelijk of de voordelen van het wijzigen van de pathofysiologische processen tijdens suppletie met omega-3 PUFA alleen optreden bij patiënten met hun deficiëntie of bij alle patiënten met diabetes type 2.

Hoewel er verschillende potentiële voordelen zijn bij het overwegen van behandeling met omega-3 PUFA bij T2D-patiënten met atherosclerotische vasculaire ziekte, vereisen sommige van die effecten een gedetailleerde beoordeling in een klinische studie. Zij zijn:

1. Activering van bloedplaatjes en weerstand tegen bloedplaatjesaggregatieremmers. Disfunctie van bloedplaatjes bij diabetes mellitus is gerelateerd aan verschillende mechanismen, waaronder metabole stoornissen, oxidatieve stress en endotheliale disfunctie. Ze leiden tot een hoge bloedplaatjesreactiviteit die in verband is gebracht met atherotrombotische complicaties bij patiënten met T2DM. Daarom is plaatjesaggregatieremmende therapie een van de hoekstenen van de secundaire preventie van atherotrombotische complicaties bij patiënten met T2DM.

   Recent bewijs suggereert dat de klinische werkzaamheid van zowel aspirine als clopidogrel bij personen met diabetes in het gedrang komt door mechanismen die niet helemaal duidelijk zijn. Dit is een van de redenen waarom diabetespatiënten een hoger risico blijven lopen op nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen in vergelijking met niet-diabetespatiënten.

   Het plaatjesaggregatieremmende effect van n-3 PUFA is onderzocht met inconsistente bevindingen. Onlangs hebben de onderzoekers aangetoond dat de toevoeging van n-3 PUFA aan de combinatie van aspirine en clopidogrel de respons van bloedplaatjes op clopidogrel significant versterkt na percutane coronaire interventie (PCI).

   Tot nu toe zijn er geen studies die de effecten evalueren van n-3 PUFA op de reactiviteit van bloedplaatjes en de respons op plaatjesaggregatieremmers bij patiënten met T2D en HVZ.

2. Coagulatie en fibrinolyse. Bij patiënten met T2D is er een algemene toename van de plasmaspiegels van stollingsbevorderende factoren, samen met een verminderde fibrinolytische capaciteit.

   De mechanismen voor deze veranderingen zijn complex, met insulineresistentie en hyperglykemie als duidelijke boosdoeners. Het netto resultaat van de bovenstaande veranderingen is een verhoogde neiging tot vorming van stolsels, waarbij het fibrinenetwerk een compacte structuur en weerstand tegen fibrinolyse vertoont. Bovendien correleren verhoogde fibrinogeenspiegels waargenomen bij diabetes met de mate van hyperglykemie en met fibrinogeenglycatie die de fibrinepolymerisatie en factor XIII-gemedieerde verknoping beïnvloedt. Merk op dat verminderde metabole controle en duidelijke schommelingen in plasmaglucosespiegels verband houden met hypofibrinolyse geassocieerd met de vorming van dichte fibrinestolsels. De verschillen in fibrinestolselstructuur en de gevoeligheid ervan voor lysis die bij type 2-diabetes voorkomen, kunnen bijdragen aan de toename van het risico op hart- en vaatziekten bij diabetespatiënten.

   Een aantal maatregelen kan de hypercoaguleerbare omgeving bij diabetes verminderen, waaronder glykemische controle, waarbij hypoglykemie wordt vermeden en de insulinegevoeligheid wordt verbeterd. Van de farmacologische middelen die worden gebruikt bij patiënten met T2D en CVD, hebben metformine, aspirine, statines en angiotensineconverterend-enzymremmers een gunstig effect op het stollingssysteem en van alle is aangetoond dat ze cardiovasculaire voorvallen bij diabetes verminderen.

   Hoewel het onduidelijk is of n-3 PUFA klinisch relevante effecten heeft op de insulineresistentie bij mensen, kunnen ze via verschillende mechanismen rechtstreeks het stollingssysteem beïnvloeden. Het is aangetoond dat omega-3 PUFA bij ogenschijnlijk gezonde proefpersonen plasmafibrinogeen en stollingsfactoren kan verhogen of verlagen, in het bijzonder factor VII-activiteit, factor VIII en von Willebrand-factorconcentraties. Er zijn studies die aangeven dat suppletie met visolie de aanmaak van trombine kan verminderen. Omgekeerd konden andere onderzoeken geen significante veranderingen in circulerende markers van trombose aantonen na toediening van omega-3 PUFA. Merk op dat deze onderzoeken zijn uitgevoerd bij patiënten zonder diabetes, dus de kennis over de effecten van omega-3 bij T2D-patiënten met HVZ die worden behandeld met optimale farmacotherapie (inclusief geneesmiddelen die de stolling beïnvloeden) is beperkt.

   Met betrekking tot de effecten van omega-3 PUFA's op fibrinolytische activiteit zijn de bevindingen controversieel. In een enkele studie die 20 jaar geleden werd uitgevoerd, werd de inname van omega-3 PUFA's in verband gebracht met een verhoogde activiteit van de plasmaplasminogeenactivatorremmer (PAI-1) bij niet-insulineafhankelijke diabetes mellituspatiënten. Interessant is dat in een recent onderzoek de concentratie en activiteit van PAI-1 meer toenam na een drankje met een hoog omega-3 PUFA-gehalte in vergelijking met een drankje met een laag omega-3 PUFA-gehalte bij mannen met het metabool syndroom. Er werd ook aangetoond dat met betrekking tot fibrinolytische metingen acute en chronische inname van visolie tegengestelde effecten kunnen vertonen, hoewel de onderliggende mechanistische basis hiervoor niet wordt begrepen. Verder onderzoek is nodig naar dit mogelijk nadelige effect op de stolling bij patiënten met glycometabolische aandoeningen.

3. Endotheliale disfunctie en oxidatieve stress Er is veel bewijs dat endotheeldisfunctie in verband wordt gebracht met diabetes mellitus bij de mens. Endotheliale disfunctie bij T2D draagt ​​bij aan de pathogenese en klinische expressie van atherosclerose door ontsteking, trombose, arteriële stijfheid en verminderde regulatie van arteriële tonus en stroming te bevorderen.

   Verhoogde oxidatieve stress in het vaatstelsel is een belangrijk mechanisme van endotheliale disfunctie en insulineresistentie bij diabetes mellitus. Circulerende markers van oxidatieve stress, waaronder F2-isoprostanen en antilichamen tegen geoxideerd lipoproteïne met lage dichtheid, zijn bijvoorbeeld verhoogd bij mensen met T2D.

   In de afgelopen jaren is er steeds meer bewijs dat de inname van omega-3 PUFA in verband brengt met een verbetering van de endotheliale functie. De mechanismen waarmee omega-3 PUFA's de endotheliale functie kunnen beïnvloeden, zijn waarschijnlijk meervoudig en complex. Ze kunnen onder meer de onderdrukking van tromboxaan A2 of cyclische endoperoxiden, een verminderde productie van cytokines, de verhoogde endotheliale synthese van stikstofmonoxide, een verbetering van de vasculaire gladde spiercelgevoeligheid voor stikstofmonoxide en een verminderde expressie van endotheliale adhesiemoleculen omvatten. De vermindering van oxidatieve stress met omega-3 PUFA bij patiënten met T2D kan een belangrijke factor zijn die verantwoordelijk is voor de verbetering van de endotheliale functie. Er zijn echter onvoldoende gegevens over de verbetering van de endotheliale functie en de vermindering van oxidatieve stress bij patiënten met T2D en vastgestelde HVZ.

4. Ontsteking Chronische ontsteking kan bijdragen aan de pathogenese van insulineresistentie, diabetes type 2 en hart- en vaatziekten en kan een gemeenschappelijke noemer zijn die obesitas koppelt aan deze ziektetoestanden. Een verscheidenheid aan circulerende pro-inflammatoire cytokines en acute-fase-reagentia zijn verhoogd bij obesitas, diabetes type 2 en hart- en vaatziekten. Bovendien is chronische laaggradige ontsteking die optreedt in het vetweefsel van zwaarlijvige personen gekoppeld aan verhoogde insulineresistentie en leidt tot verstoringen in de secretie van adipokines.

Hoewel er uiteenlopende gegevens zijn of omega-3-PUFA's ontstekingen verminderen, kunnen ze de secretie van adipokine uit vetweefsel moduleren. Er werd aangetoond dat ze de adiponectinespiegels in het plasma verhogen, wat een mogelijk mechanisme zou kunnen zijn waardoor EPA en DHA de insulinegevoeligheid verbeteren. Ze induceren ook leptine- en visfatinsecretie en verminderen de expressie van verschillende pro-inflammatoire cytokines uit het vetweefsel, waaronder tumornecrosefactor TNFα, IL-6, monocyt chemotactisch eiwit MCP-1 en PAI-1. Er zijn echter geen klinische studies of omega-3 PUFA-suppletie vetweefselontsteking kan moduleren bij T2D-patiënten met HVZ.