제2형 당뇨병 및 심혈관 질환에서 오메가-3 지방산 보충 및 죽상혈전 바이오마커.

이 연구는 다음에 대한 통찰력을 제공할 것입니다.

1. 내피 기능, 혈소판 응집 및 혈전, 염증, 산화 스트레스 바이오마커에 대한 제2형 당뇨병(T2D) 및 CVD 환자의 오메가-3 PUFA 기준선 수준의 영향.
2. 중간 용량의 오메가-3 PUFA를 보충하여 내피 기능을 개선하고 산화 스트레스를 줄이며 죽상 혈전 및 염증 바이오마커를 감소시킬 수 있는 가능성
3. CVD가 있는 T2D 환자에서 오메가-3 PUFA의 임상적으로 관찰된 효과의 메커니즘.

과학적 배경 당뇨병 발병률은 전 세계적으로 증가하고 있으며 환자 수는 이미 3억 6천만 명을 초과했으며 2030년에는 5억 5천 2백만 명으로 증가할 것입니다. 당뇨병 환자의 사망 및 이환율의 주요 원인은 심혈관 질환(CVD)입니다. 평균적으로 제2형 당뇨병(T2D)이 있는 사람은 대부분 CVD로 인해 T2D가 없는 사람보다 5~10년 일찍 사망할 것으로 추정됩니다. CVD의 치료는 T2D로 인한 막대한 의료 비용의 상당 부분을 차지합니다(유럽 의료 지출의 10-12%). 항혈소판제, 스타틴, 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACEI) 및 새로운 당뇨병 치료제를 사용한 CVD 치료의 상당한 개선에도 불구하고 CVD가 있는 당뇨병 환자의 사망률은 T2D가 없는 사람보다 지속적으로 상당히 높습니다. 당뇨병에서 심혈관 위험이 증가하는 이러한 패턴은 보다 광범위한 다혈관 관상 동맥 질환의 발생, 심근 수축기 수축 장애의 존재, 미만성 소혈관 내피 기능 장애 및 과응고성 또는 당뇨병에 기인한 전혈전 상태.

T2D 환자의 심혈관 위험 증가는 당뇨병(고혈당증 및 저혈당증 모두)과 관련된 대사 장애로 인해 발생하며 다음을 포함합니다.

• 유전자 발현의 변화로 이어지는 세포내 및 세포외 단백질의 비가역적 당화 및 내피 기능 장애로 이어지는 산화 스트레스의 유도,
• 단백질 키나아제 C의 활성화로 인한 혈액 응고 활성화,
• 다양한 pro-atherothrombotic 및 inflammatory biomarkers의 수준 증가. 혈소판 활성화 마커, 트롬빈 ​​생성, 엔도텔린, 폰 빌레브란트 인자, 부착 분자(예: VCAM-1, 혈관 내피 세포 부착 분자), 성장 인자(VEGF), 인자 VII, CRP, IL-6(인터루킨-6). 더욱이 최근에 T2D의 고혈당증이 피브리노겐의 비효소적 당화를 유도한다고 기술되었습니다. 당화 피브리노겐은 더 단단하고 섬유소 용해에 더 저항성이 있는 조밀한 섬유소 응고를 유도하여 혈전성 부담을 증가시킵니다.
• T2D를 가진 비만 대상체에서 지방 조직에 의한 아디포카인의 변경된 분비. 예를 들어 비만이 더 크다는 것이 입증되었습니다. 항염증 및 인슐린 민감성을 가진 아디포카인인 아디포넥틴의 분비를 하향 조절합니다.

T2D 환자의 모든 죽상혈전증 유발 메커니즘은 잠재적으로 특히 CVD 환자에서 치료의 새로운 개발 대상이 될 수 있습니다. 이 적응증에서 계속해서 큰 가능성을 보여주는 치료법은 오메가-3 다중불포화 지방산(PUFA)을 보충하는 것입니다. 비록 그들의 유익한 작용의 기본 메커니즘이 정확히 알려지지는 않았지만 말입니다. 수많은 전향적 및 후향적 시험에서 오메가-3 PUFA 보충이 심근 경색, 심장 돌연사, 관상 동맥 심장 질환, 심방 세동 및 가장 최근에는 심부전 환자의 사망과 같은 주요 심혈관 사건의 위험을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 사건의 위험이 가장 높고 혜택이 상당한 임상적 중요성을 가질 수 있는 CVD가 있는 T2D 환자에서 이러한 시험은 수행되지 않았습니다. 우리가 아는 한, 문서화된 심혈관 질환이 있는 T2D 환자의 오메가-3 치료 메커니즘을 탐구하는 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험은 거의 없습니다. 그럼에도 불구하고 폴란드 당뇨병 협회 지침에서는 대혈관 합병증 예방을 위해 당뇨병 환자에게 오메가-3 PUFA를 사용할 것을 권장합니다. 더욱이, 오메가-3 PUFA를 보충하는 동안 병태생리학적 과정을 수정하는 것의 이점이 결핍 환자에게만 나타나는지 또는 제2형 당뇨병이 있는 모든 환자에게 나타나는지 불분명합니다.

죽상동맥경화성 혈관 질환이 있는 T2D 환자에게 오메가-3 PUFA를 사용한 치료를 고려할 때 몇 가지 잠재적인 이점이 있지만 이러한 효과 중 일부는 임상 연구에서 자세한 평가가 필요합니다. 그들은:

1. 혈소판 활성화 및 항혈소판제에 대한 내성. 당뇨병의 혈소판 기능 장애는 대사 장애, 산화 스트레스 및 내피 기능 장애를 포함한 여러 메커니즘과 관련이 있습니다. 그들은 T2DM 환자의 죽상 혈전 합병증과 관련된 높은 혈소판 반응성을 유발합니다. 따라서 항혈소판 요법은 T2DM 환자의 죽상혈전증 사건의 이차 예방의 초석 중 하나입니다.

   최근 증거에 따르면 아스피린과 클로피도그렐의 임상적 효능은 완전히 명확하지 않은 메커니즘에 의해 당뇨병 환자에서 손상됩니다. 이것이 당뇨병 환자가 비당뇨병 환자에 비해 계속해서 심혈관 부작용 위험이 더 높은 이유 중 하나입니다.

   n-3 PUFA의 항혈소판 효과는 일관되지 않은 결과로 조사되었습니다. 최근 연구자들은 아스피린과 클로피도그렐의 조합에 n-3 PUFA를 추가하면 경피적 관상동맥 중재술(PCI) 후 클로피도그렐에 대한 혈소판 반응이 상당히 강화된다는 사실을 입증했습니다.

   지금까지 T2D 및 CVD 환자의 혈소판 반응성 및 항혈소판제에 대한 반응에 대한 n-3 PUFA의 효과를 평가한 연구는 없습니다.

2. 응고 및 섬유소 용해. T2D 환자의 경우 혈액응고 촉진 인자의 혈장 수준이 일반적으로 증가하고 섬유소용해 능력이 감소합니다.

   이러한 변화의 메커니즘은 복잡하며 인슐린 저항성과 고혈당증이 분명한 원인입니다. 위의 변화의 최종 결과는 피브린 네트워크가 조밀한 구조와 섬유소 분해에 대한 내성을 나타내는 응고 형성 경향이 증가하는 것입니다. 더욱이, 당뇨병에서 관찰되는 증가된 피브리노겐 수준은 고혈당증의 정도 및 피브린 중합에 영향을 미치는 피브리노겐 당화 및 인자 XIII-매개 가교결합과 상관관계가 있습니다. 주목할만한 것은 대사 조절 장애와 혈장 포도당 수치의 현저한 변동이 조밀한 피브린 응고 형성과 관련된 저섬유소용해와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 피브린 응고 구조의 차이와 제2형 당뇨병에서 발생하는 용해에 대한 감수성은 당뇨병 환자의 CVD 위험 증가에 기여할 수 있습니다.

   저혈당을 피하고 인슐린 감수성을 개선하여 혈당 조절을 포함하여 당뇨병의 응고 과응고 환경을 여러 가지 방법으로 줄일 수 있습니다. T2D 및 CVD 환자에게 사용되는 약리학적 제제 중 메트포르민, 아스피린, 스타틴 및 안지오텐신 전환 효소 억제제는 응고 시스템에 유리한 효과를 가지며 모두 당뇨병에서 심혈관 사건을 감소시키는 것으로 나타났습니다.

   n-3 PUFA가 인간의 인슐린 저항성에 임상적으로 관련된 영향을 미치는지 여부는 불분명하지만 여러 메커니즘을 통해 응고 시스템에 직접 영향을 미칠 수 있습니다. 겉보기에 건강한 피험자에서 오메가-3 PUFA는 혈장 피브리노겐 및 응고 인자, 특히 인자 VII 활성, 인자 VIII 및 폰 빌레브란트 인자 농도를 증가 또는 감소시킬 수 있는 것으로 나타났습니다. 어유 보충이 트롬빈 생성을 감소시킬 수 있다는 연구 결과가 있습니다. 반대로, 다른 연구에서는 오메가-3 PUFA를 투여한 후 혈전증의 순환 마커에서 유의미한 변화를 입증하지 못했습니다. 중요한 점은 이러한 연구는 당뇨병이 없는 환자에서 수행되었기 때문에 최적의 약물 요법(응고에 영향을 미치는 약물 포함)으로 치료받은 CVD가 있는 T2D 환자에서 오메가-3의 효과에 대한 지식이 제한적이라는 것입니다.

   섬유소 용해 활동에 대한 오메가-3 PUFA의 효과와 관련하여 연구 결과는 논란의 여지가 있습니다. 20년 전에 수행된 단일 연구에서 오메가-3 PUFA 섭취는 비인슐린 의존성 진성 당뇨병 환자의 혈장 플라스미노겐 활성화 인자 억제제(PAI-1) 활동 증가와 관련이 있었습니다. 흥미롭게도, 최근 연구에서 PAI-1 농도와 활성은 대사 증후군이 있는 남성의 오메가-3 PUFA가 낮은 음료와 비교하여 높은 오메가-3 PUFA 음료를 마신 후에 더 증가했습니다. 또한 섬유소용해 측정과 관련하여 어유의 급성 및 만성 섭취가 반대 효과를 나타낼 수 있음이 입증되었지만 이에 대한 근본적인 기계론적 근거는 이해되지 않았습니다. 당 대사 장애가 있는 환자의 응고에 대한 잠재적인 부작용에 대한 추가 연구가 필요합니다.

3. 내피 기능 장애 및 산화 스트레스 많은 양의 증거가 내피 기능 장애와 인간 당뇨병을 연결합니다. T2D의 내피 기능 장애는 염증, 혈전증, 동맥 경직 및 동맥 색조 및 흐름의 손상된 조절을 촉진하여 죽상동맥경화증의 병인 및 임상 발현에 기여합니다.

   맥관 구조의 증가된 산화 스트레스는 진성 당뇨병에서 내피 기능 장애 및 인슐린 저항성의 중요한 메커니즘입니다. 예를 들어, F2 isoprostanes 및 산화된 저밀도 지단백질에 대한 항체를 포함한 산화 스트레스의 순환 마커는 T2D를 가진 사람에서 증가합니다.

   최근 몇 년 동안 오메가-3 PUFA 섭취와 내피 기능 개선을 연결하는 증거가 증가하고 있습니다. 오메가-3 PUFA가 내피 기능에 영향을 미칠 수 있는 메커니즘은 다양하고 복잡할 수 있습니다. 여기에는 트롬복산 A2 또는 사이클릭 엔도퍼옥사이드의 억제, 사이토카인 생성 감소, 산화질소의 내피 합성 증가, 산화질소에 대한 혈관 평활근 세포 민감성 개선, 내피 부착 분자의 발현 감소가 포함될 수 있습니다. T2D 환자에서 오메가-3 PUFA에 의한 산화 스트레스의 감소는 내피 기능의 개선을 담당하는 중요한 요인일 수 있습니다. 그러나 제2형 당뇨병 환자와 CVD가 확립된 환자의 내피 기능 개선 및 산화 스트레스 감소에 대한 데이터는 충분하지 않습니다.

4. 염증 만성 염증은 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병 및 심혈관 질환의 병인에 관여할 수 있으며 비만과 이러한 질병 상태를 연결하는 공통 분모일 수 있습니다. 다양한 순환 염증성 사이토카인과 급성기 반응물은 비만, 제2형 당뇨병, 심혈관 질환에서 증가합니다. 또한, 비만 개인의 지방 조직에서 발생하는 만성 저등급 염증은 인슐린 저항성 증가와 관련이 있으며 아디포카인 분비 장애를 유발합니다.

오메가-3 PUFA가 염증을 감소시키는지에 대한 다양한 데이터가 있지만 지방 조직에서 아디포카인 분비를 조절할 수 있습니다. EPA와 DHA가 인슐린 감수성을 향상시키는 잠재적 메커니즘이 될 수 있는 혈장 아디포넥틴 수치를 증가시키는 것으로 입증되었습니다. 그들은 또한 leptin과 visfatin 분비를 유도하고 종양 괴사 인자 TNFα, IL-6, 단핵구 화학주성 단백질 MCP-1 및 PAI-1을 포함하여 지방 조직에서 여러 전염증성 사이토카인의 발현을 감소시킵니다. 그러나 오메가-3 PUFA 보충이 CVD가 있는 T2D 환자의 지방 조직 염증을 조절할 수 있는지에 대한 임상 연구는 없습니다.