Suplementace omega-3 mastných kyselin a aterotrombotické biomarkery u diabetu 2. typu a kardiovaskulárního onemocnění.

Studie poskytne vhled do:

1. Vliv výchozí hladiny omega-3 PUFA u pacientů s diabetes mellitus 2. typu (T2D) a CVD na endoteliální funkci, agregaci krevních destiček a biomarkery trombotického, zánětlivého a oxidačního stresu.
2. Potenciál zlepšit endoteliální funkci, snížit oxidační stres a snížit aterotrombotické a zánětlivé biomarkery při suplementaci mírnou dávkou omega-3 PUFA
3. Mechanismy klinicky pozorovaných účinků omega-3 PUFA u T2D pacientů s CVD.

VĚDECKÉ SOUVISLOSTI Výskyt diabetu ve světě roste a počet pacientů již přesáhl 360 milionů a do roku 2030 vzroste na 552 milionů. Hlavním zdrojem mortality a morbidity diabetických pacientů jsou kardiovaskulární onemocnění (CVD). V průměru se odhaduje, že lidé s diabetem 2. typu (T2D) zemřou o 5–10 let dříve než lidé bez T2D, většinou na KVO. Léčba KVO představuje velkou část obrovských nákladů na zdravotní péči připadajících na T2D (10–12 % evropských výdajů na zdravotní péči). Navzdory výraznému zlepšení léčby KVO pomocí antiagregačních látek, statinu, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) a novějších antidiabetik je mortalita diabetických pacientů s KVO trvale významně vyšší než u lidí bez T2D. Tento vzorec zvýšeného kardiovaskulárního rizika u diabetu byl přisuzován několika možným zprostředkujícím faktorům, včetně rozvoje rozsáhlejšího onemocnění koronárních tepen s více cévami, přítomnosti zhoršené systolické kontraktility myokardu, difuzní endoteliální dysfunkce malých cév a přítomnosti hyperkoagulačního nebo protrombotický stav připisovaný diabetu.

Zvýšené kardiovaskulární riziko u pacientů s T2D je způsobeno metabolickými poruchami souvisejícími s diabetem (jak hyperglykémií, tak hypoglykémií), které zahrnuje:

• ireverzibilní glykace intra- a extracelulárních proteinů vedoucí ke změnám v genové expresi a indukci oxidačního stresu vedoucího k endoteliální dysfunkci,
• aktivace proteinkinázy C vedoucí k aktivaci srážení krve,
• zvýšení hladin různých proaterotrombotických a zánětlivých biomarkerů, např. markery aktivace krevních destiček, tvorba trombinu, endotelin, von Willebrandův faktor, adhezní molekuly (např. VCAM-1, adhezní molekula vaskulárních endoteliálních buněk), růstové faktory (VEGF), faktor VII, CRP, IL-6 (interleukin-6). Navíc bylo nedávno popsáno, že hyperglykémie u T2D vede k neenzymatické glykaci fibrinogenu. Glykovaný fibrinogen vede k hustším fibrinovým sraženinám, které jsou tužší a odolnější vůči fibrinolýze, což vede ke zvýšené trombotické zátěži,
• změněná sekrece adipokinů tukovou tkání u obézních subjektů s T2D. Bylo prokázáno, že větší adipozita např. snižuje sekreci adiponektinu, adipokinu s protizánětlivými a inzulín-senzibilizujícími vlastnostmi.

Všechny tyto proaterotrombotické mechanismy u pacientů s T2D by mohly být potenciálně předmětem nového vývoje v léčbě, zejména u pacientů s CVD. Terapií, která se v této indikaci stále ukazuje jako velmi slibná, je suplementace omega-3 polynenasycenými mastnými kyselinami (PUFA), ačkoli základní mechanismus jejich příznivého účinku není přesně znám. Četné prospektivní a retrospektivní studie ukázaly, že suplementace omega-3 PUFA snižuje riziko závažných kardiovaskulárních příhod, jako je infarkt myokardu, náhlá srdeční smrt, ischemická choroba srdeční, fibrilace síní a v poslední době i úmrtí u pacientů se srdečním selháním. Žádná z těchto studií však nebyla provedena u pacientů T2D s KVO, kteří jsou vystaveni nejvyššímu riziku příhod au nichž by přínosy mohly mít značný klinický význam. Navíc, pokud je nám známo, existuje jen velmi málo randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studií zkoumajících mechanismy léčby omega-3 u T2D pacientů s dokumentovaným kardiovaskulárním onemocněním. Přesto směrnice Polské diabetologické asociace doporučují použití omega-3 PUFA u pacientů s diabetem v prevenci makrovaskulárních komplikací. Navíc není jasné, zda se přínosy modifikace patofyziologických procesů při suplementaci omega-3 PUFA projevují pouze u pacientů s jejich nedostatkem nebo u všech pacientů s diabetem 2. typu.

Ačkoli existuje několik potenciálních přínosů léčby pomocí omega-3 PUFA u pacientů s T2D s aterosklerotickým vaskulárním onemocněním, některé z těchto účinků vyžadují podrobné posouzení v klinické studii. Oni jsou:

1. Aktivace krevních destiček a rezistence na protidestičkové látky. Dysfunkce krevních destiček u diabetes mellitus souvisí s několika mechanismy – včetně metabolických poruch, oxidačního stresu a endoteliální dysfunkce. Vedou k vysoké reaktivitě krevních destiček, která je spojena s aterotrombotickými komplikacemi u pacientů s T2DM. Proto je protidestičková léčba jedním ze základních kamenů sekundární prevence aterotrombotických příhod u pacientů s T2DM.

   Nedávné důkazy naznačují, že klinická účinnost jak aspirinu, tak klopidogrelu je u pacientů s diabetem ohrožena mechanismy, které nejsou zcela jasné. To je jeden z důvodů, proč diabetici mají nadále vyšší riziko nežádoucích kardiovaskulárních příhod ve srovnání s pacienty bez diabetu.

   Protidestičkový účinek n-3 PUFA byl zkoumán s nekonzistentními nálezy. Nedávno výzkumníci prokázali, že přidání n-3 PUFA ke kombinaci aspirinu a klopidogrelu významně zesiluje odpověď krevních destiček na klopidogrel po perkutánní koronární intervenci (PCI).

   Dosud neexistují žádné studie hodnotící účinky n-3 PUFA na reaktivitu destiček a odpověď na antiagregancia u pacientů s T2D a CVD.

2. Koagulace a fibrinolýza. U pacientů s T2D dochází k obecnému zvýšení plazmatických hladin prokoagulačních faktorů doprovázených sníženou fibrinolytickou kapacitou.

   Mechanismy těchto změn jsou složité, přičemž jasnými viníky jsou inzulinová rezistence a hyperglykémie. Čistým výsledkem výše uvedených změn je zvýšená tendence k tvorbě sraženin, přičemž fibrinová síť vykazuje kompaktní strukturu a odolnost vůči fibrinolýze. Navíc zvýšené hladiny fibrinogenu pozorované u diabetu korelují se stupněm hyperglykémie a s glykací fibrinogenu ovlivňující polymeraci fibrinu a zesíťování zprostředkované faktorem XIII. Za zmínku stojí, že zhoršená metabolická kontrola a výrazné kolísání hladin glukózy v plazmě souvisí s hypofibrinolýzou spojenou s tvorbou hustých fibrinových sraženin. Rozdíly ve struktuře fibrinové sraženiny a její náchylnost k lýze vyskytující se u diabetu 2. typu mohou přispívat ke zvýšení rizika KVO u diabetických pacientů.

   Řada opatření může snížit hyperkoagulační prostředí u diabetu, včetně kontroly glykémie, s vyloučením hypoglykémie a zlepšením citlivosti na inzulín. Z farmakologických látek používaných u pacientů s T2D a CVD mají metformin, aspirin, statiny a inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu příznivý vliv na koagulační systém a u všech bylo prokázáno, že snižují kardiovaskulární příhody u diabetu.

   Ačkoli není jasné, zda má n-3 PUFA klinicky relevantní účinky na inzulínovou rezistenci u lidí, mohou přímo ovlivnit koagulační systém prostřednictvím několika mechanismů. Ukázalo se, že u zjevně zdravých jedinců mohou omega-3 PUFA zvyšovat nebo snižovat plazmatický fibrinogen a srážecí faktory, zejména aktivitu faktoru VII, faktor VIII a koncentrace von Willebrandova faktoru. Existují studie naznačující, že suplementace rybím olejem může snížit tvorbu trombinu. Naopak jiné studie neprokázaly významné změny v cirkulujících markerech trombózy po podání omega-3 PUFA. Je třeba poznamenat, že tyto studie byly provedeny u pacientů bez diabetu, takže znalosti o účincích omega-3 u T2D pacientů s KVO léčených optimální farmakoterapií (včetně léků ovlivňujících koagulaci) jsou omezené.

   Pokud jde o účinky omega-3 PUFA na fibrinolytickou aktivitu, zjištění jsou kontroverzní. V jediné studii provedené před 20 lety byl příjem omega-3 PUFA spojen se zvýšenou aktivitou inhibitoru aktivátoru plasminogenu (PAI-1) u pacientů s diabetes mellitus nezávislým na inzulínu. Je zajímavé, že v nedávné studii se koncentrace a aktivita PAI-1 zvýšila více po nápoji s vysokým obsahem omega-3 PUFA ve srovnání s nápojem s nízkým obsahem omega-3 PUFA u mužů s metabolickým syndromem. Bylo také prokázáno, že s ohledem na fibrinolytická měření může akutní a chronický příjem rybího oleje vykazovat opačné účinky, ačkoliv základní mechanismus tohoto stavu není znám. Je zapotřebí dalšího výzkumu tohoto potenciálně nepříznivého účinku na koagulaci u pacientů s glykometabolickými poruchami.

3. Endoteliální dysfunkce a oxidační stres Velké množství důkazů spojuje endoteliální dysfunkci s lidským diabetes mellitus. Endoteliální dysfunkce u T2D přispívá k patogenezi a klinickému projevu aterosklerózy podporou zánětu, trombózy, arteriální ztuhlosti a narušené regulace arteriálního tonu a průtoku.

   Zvýšený oxidační stres ve vaskulatuře je důležitým mechanismem endoteliální dysfunkce a inzulinové rezistence u diabetes mellitus. Například cirkulující markery oxidačního stresu, včetně F2 isoprostanů a protilátek proti oxidovanému lipoproteinu s nízkou hustotou, jsou u lidí s T2D zvýšené.

   V posledních letech stále více důkazů spojuje příjem omega-3 PUFA se zlepšením funkce endotelu. Mechanismy, kterými mohou omega-3 PUFA ovlivňovat endoteliální funkci, jsou pravděpodobně četné a složité. Mohou zahrnovat supresi tromboxanu A2 nebo cyklických endoperoxidů, sníženou produkci cytokinů, zvýšenou endoteliální syntézu oxidu dusnatého, zlepšení citlivosti buněk hladkého svalstva cév na oxid dusnatý a sníženou expresi endoteliálních adhezních molekul. Snížení oxidačního stresu pomocí omega-3 PUFA u pacientů s T2D může být důležitým faktorem zodpovědným za zlepšení endoteliální funkce. Není však dostatek údajů o zlepšení funkce endotelu a snížení oxidačního stresu u pacientů s T2D a prokázaným KVO.

4. Zánět Chronický zánět se může podílet na patogenezi inzulinové rezistence, diabetu 2. typu a kardiovaskulárních onemocnění a může být společným jmenovatelem, který spojuje obezitu s těmito chorobnými stavy. Řada cirkulujících prozánětlivých cytokinů a reaktantů akutní fáze se zvyšuje u obezity, diabetu 2. typu a kardiovaskulárních onemocnění. Navíc chronický zánět nízkého stupně vyskytující se v tukové tkáni obézních jedinců je spojen se zvýšenou inzulinovou rezistencí a vede k poruchám sekrece adipokinů.

Ačkoli existují rozdílné údaje, zda omega-3 PUFA snižují zánět, mohou modulovat sekreci adipokinu z tukové tkáně. Bylo prokázáno, že zvyšují hladiny adiponektinu v plazmě, což by mohl být potenciální mechanismus, kterým EPA a DHA zlepšují citlivost na inzulín. Také indukují sekreci leptinu a visfatinu a snižují expresi několika prozánětlivých cytokinů z tukové tkáně, včetně tumor nekrotizujícího faktoru TNFα, IL-6, monocytárního chemotaktického proteinu MCP-1 a PAI-1. Neexistují však žádné klinické studie, zda suplementace omega-3 PUFA může modulovat zánět tukové tkáně u T2D pacientů s CVD.