Omega-3-rasvahappojen täydennys ja aterotromboottiset biomarkkerit tyypin 2 diabeteksessa ja sydän- ja verisuonisairauksissa.

Tutkimus antaa käsityksen:

1. Omega-3 PUFA:n lähtötason vaikutus potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes mellitus (T2D) ja sydän- ja verisuonitauti, endoteelin toimintaan, verihiutaleiden aggregaatioon ja tromboottisiin, tulehduksellisiin ja oksidatiivisiin stressiin liittyviin biomarkkereihin.
2. Mahdollisuus parantaa endoteelin toimintaa, vähentää oksidatiivista stressiä ja vähentää aterotromboottisia ja tulehduksellisia biomarkkereita täydennyksellä kohtuullisella annoksella omega-3 PUFA:ta
3. Omega-3 PUFA:n kliinisesti havaittujen vaikutusten mekanismit T2D-potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitauti.

TIETEELLINEN TAUSTA Diabeteksen ilmaantuvuus kasvaa maailmassa ja potilaiden määrä ylitti jo 360 miljoonan rajan ja vuoteen 2030 mennessä 552 miljoonaan. Diabeettisten potilaiden suurin kuolleisuuden ja sairastuvuuden lähde on sydän- ja verisuonitaudit (CVD). On arvioitu, että tyypin 2 diabetesta (T2D) sairastavat ihmiset kuolevat keskimäärin 5-10 vuotta ennen ihmisiä, joilla ei ole T2D-tautia, enimmäkseen sydän- ja verisuonitautiin. Sydän- ja verisuonitautien hoito muodostaa suuren osan T2D:n aiheuttamista valtavista terveydenhuoltokustannuksista (10–12 % Euroopan terveydenhuoltomenoista). Huolimatta merkittävistä parannuksista sydän- ja verisuonitautien hoidossa verihiutalelääkkeillä, statiinilla, angiotensiinikonvertaasin estäjillä (ACEI) ja uudemmilla diabeteslääkkeillä, sydän- ja verisuonitautipotilaiden kuolleisuus on jatkuvasti merkittävästi korkeampi kuin ihmisillä, joilla ei ole T2D:tä. Tämän kohonneen kardiovaskulaarisen riskin mallin diabeteksessa on katsottu johtuvan useista mahdollisista välittävistä tekijöistä, mukaan lukien laajemman, monisuonisen sepelvaltimotaudin kehittyminen, sydänlihaksen systolisen supistumiskyvyn heikkeneminen, diffuusi pienten verisuonten endoteelin toimintahäiriö ja hyperkoaguloituvan valtimotaudin esiintyminen. tai pro-tromboottinen tila, joka johtuu diabeteksesta.

T2D-potilaiden lisääntynyt kardiovaskulaarinen riski johtuu diabetekseen liittyvistä aineenvaihduntahäiriöistä (sekä hyperglykemiasta että hypoglykemiasta), ja se sisältää:

• solunsisäisten ja solunulkoisten proteiinien palautumaton glykaatio, joka johtaa muutoksiin geeniekspressiossa ja oksidatiivisen stressin induktiossa, mikä johtaa endoteelin toimintahäiriöön,
• proteiinikinaasi C:n aktivaatio, mikä johtaa veren hyytymisen aktivoitumiseen,
• erilaisten pro-aterotromboottisten ja tulehduksellisten biomarkkerien tasojen nousu, esim. verihiutaleiden aktivaation, trombiinin muodostumisen, endoteliinin, von Willebrandin tekijän, adheesiomolekyylit (esim. VCAM-1, verisuonten endoteelisolujen adheesiomolekyyli), kasvutekijät (VEGF), tekijä VII, CRP, IL-6 (interleukiini-6) markkerit. Lisäksi äskettäin kuvattiin, että hyperglykemia T2D:ssä johtaa fibrinogeenin ei-entsymaattiseen glykaatioon. Glykoitu fibrinogeeni johtaa tiheämpiin fibriinihyytymiin, jotka ovat jäykempiä ja vastustuskykyisempiä fibrinolyysille, mikä lisää tromboottista taakkaa,
• muuttunut adipokiinien eritys rasvakudoksessa lihavilla potilailla, joilla on T2D. Osoitettiin, että suurempi rasvaisuus mm. säätelee adiponektiinin, adipokiinin, jolla on anti-inflammatorisia ja insuliinia herkistäviä ominaisuuksia, eritystä.

Kaikki nämä pro-atherotromboottiset mekanismit T2D-potilailla voivat mahdollisesti olla uuden kehityksen kohteena hoidossa, erityisesti potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitauti. Hoito, joka on edelleen lupaava tässä indikaatiossa, on omega-3-monityydyttymättömien rasvahappojen (PUFA) täydentäminen, vaikka niiden hyödyllisen vaikutuksen taustalla olevaa mekanismia ei tarkasti tunneta. Lukuisat prospektiiviset ja retrospektiiviset tutkimukset ovat osoittaneet, että omega-3 PUFA -lisä vähentää suurten sydän- ja verisuonitapahtumien, kuten sydäninfarktin, äkillisen sydänkuoleman, sepelvaltimotaudin, eteisvärinän ja viimeisimpänä sydämen vajaatoimintapotilaiden kuoleman riskiä. Yhtään näistä tutkimuksista ei kuitenkaan suoritettu T2D-potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitauti, joilla on suurin tapahtumien riski ja joissa hyödyillä voi olla huomattavaa kliinistä merkitystä. Lisäksi tietojemme mukaan on olemassa hyvin vähän satunnaistettuja, kaksoissokkoutettuja, lumekontrolloituja kliinisiä tutkimuksia, joissa tutkitaan omega-3-hoidon mekanismeja T2D-potilailla, joilla on dokumentoitu sydän- ja verisuonitauti. Siitä huolimatta Puolan Diabetesliiton ohjeet suosittelevat omega-3 PUFA:n käyttöä diabeetikoilla makrovaskulaaristen komplikaatioiden ehkäisyssä. Lisäksi on epäselvää, esiintyvätkö patofysiologisten prosessien muuttamisen hyödyt omega-3-PUFA-lisännässä vain potilailla, joilla on puutos vai kaikilla tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla.

Vaikka omega-3-PUFA-hoidolla on useita mahdollisia etuja T2D-potilailla, joilla on ateroskleroottinen verisuonisairaus, jotkut näistä vaikutuksista vaativat yksityiskohtaisen arvioinnin kliinisessä tutkimuksessa. He ovat:

1. Verihiutaleiden aktivaatio ja vastustuskyky verihiutaleita estäviä aineita vastaan. Verihiutaleiden toimintahäiriö diabetes mellituksessa liittyy useisiin mekanismeihin - mukaan lukien aineenvaihduntahäiriöt, oksidatiivinen stressi ja endoteelin toimintahäiriö. Ne johtavat korkeaan verihiutaleiden reaktiivisuuteen, joka on yhdistetty aterotromboottisiin komplikaatioihin potilailla, joilla on T2DM. Siksi verihiutaleiden vastainen hoito on yksi kulmakivistä aterotromboottisten tapahtumien sekundaarisessa ehkäisyssä T2DM-potilailla.

   Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että sekä aspiriinin että klopidogreelin kliininen teho heikkenee diabetespotilailla mekanismien vuoksi, jotka eivät ole täysin selviä. Tämä on yksi syy siihen, miksi diabeetikoilla on edelleen suurempi riski saada haitallisia sydän- ja verisuonitapahtumia kuin ei-diabeettisilla potilailla.

   N-3 PUFA:n verihiutaleiden vastaista vaikutusta on tutkittu epäjohdonmukaisin tuloksin. Äskettäin tutkijat ovat osoittaneet, että n-3 PUFA:n lisääminen aspiriinin ja klopidogreelin yhdistelmään voimistaa merkittävästi verihiutaleiden vastetta klopidogreelille perkutaanisen sepelvaltimointervention (PCI) jälkeen.

   Toistaiseksi ei ole tehty tutkimuksia, joissa arvioitaisiin n-3 PUFA:n vaikutuksia verihiutaleiden reaktiivisuuteen ja vasteeseen verihiutaleiden vastaisiin aineisiin potilailla, joilla on T2D ja CVD.

2. Koagulaatio ja fibrinolyysi. T2D-potilailla plasman prokoagulanttitekijöiden pitoisuus kohoaa yleisesti ja fibrinolyyttinen kapasiteetti heikkenee.

   Näiden muutosten mekanismit ovat monimutkaisia, ja insuliiniresistenssi ja hyperglykemia ovat selkeitä syyllisiä. Yllä olevien muutosten nettotulos on lisääntynyt taipumus hyytymien muodostumiseen, jolloin fibriiniverkostolla on kompakti rakenne ja vastustuskyky fibrinolyysille. Lisäksi diabeteksessa havaitut kohonneet fibrinogeenitasot korreloivat hyperglykemian asteen ja fibrinogeenin glykaation kanssa, joka vaikuttaa fibriinin polymeroitumiseen ja tekijä XIII -välitteiseen silloittumiseen. On huomattava, että heikentyneen aineenvaihdunnan hallinnan ja plasman glukoositasojen huomattavien vaihteluiden on osoitettu liittyvän hypofibrinolyysiin, joka liittyy tiheiden fibriinihyytymien muodostumiseen. Tyypin 2 diabeteksessa havaitut erot fibriinihyytymän rakenteessa ja sen hajoamisherkkyydessä voivat lisätä sydän- ja verisuonitautiriskiä diabeetikoilla.

   Useat toimenpiteet voivat vähentää hyperkoaguloituvaa ympäristöä diabeteksessa, mukaan lukien glykeeminen hallinta, välttämällä hypoglykemiaa ja parantamalla insuliiniherkkyyttä. T2D- ja CVD-potilailla käytettävistä farmakologisista aineista metformiinilla, aspiriinilla, statiinilla ja angiotensiinikonvertaasin estäjillä on myönteinen vaikutus hyytymisjärjestelmään, ja kaikkien on osoitettu vähentävän diabeteksen sydän- ja verisuonitapahtumia.

   Vaikka on epäselvää, onko n-3 PUFA:lla kliinisesti merkittäviä vaikutuksia insuliiniresistenssiin ihmisillä, ne voivat vaikuttaa hyytymisjärjestelmään suoraan useiden mekanismien kautta. On osoitettu, että näennäisesti terveillä koehenkilöillä omega-3-PUFA voi lisätä tai vähentää plasman fibrinogeenia ja hyytymistekijöitä, erityisesti tekijä VII:n aktiivisuutta, tekijä VIII:n ja von Willebrandin tekijän pitoisuuksia. On tutkimuksia, jotka osoittavat, että kalaöljylisä voi vähentää trombiinin muodostumista. Toisaalta muut tutkimukset eivät osoittaneet merkittäviä muutoksia verenkierrossa olevissa tromboosin merkkiaineissa omega-3 PUFA:n antamisen jälkeen. On huomattava, että nämä tutkimukset on tehty potilailla, joilla ei ole diabetesta, joten tieto omega-3:n vaikutuksista sydän- ja verisuonitautipotilaille, joita hoidetaan optimaalisella farmakoterapialla (mukaan lukien hyytymiseen vaikuttavat lääkkeet), on rajallinen.

   Mitä tulee omega-3-PUFA:iden vaikutuksiin fibrinolyyttiseen aktiivisuuteen, havainnot ovat kiistanalaisia. Yhdessä 20 vuotta sitten tehdyssä tutkimuksessa omega-3 PUFA:iden saanti on yhdistetty plasman plasminogeeniaktivaattorin estäjän (PAI-1) lisääntyneeseen aktiivisuuteen insuliinista riippumattomilla diabetes mellituspotilailla. Mielenkiintoista on, että tuoreessa tutkimuksessa PAI-1-pitoisuus ja aktiivisuus lisääntyivät enemmän omega-3-PUFA-pitoisuuksia sisältävien juomien jälkeen verrattuna vähän omega-3-PUFA-happoja sisältäviin juomiin metabolisesta oireyhtymästä kärsivillä miehillä. Osoitettiin myös, että fibrinolyyttisissä mittauksissa kalaöljyn akuutilla ja kroonisella nauttimisella voi olla päinvastaisia ​​vaikutuksia, vaikka tämän taustalla olevaa mekaanista perustaa ei ymmärretä. Lisätutkimusta tarvitaan tästä mahdollisesta haitallisesta vaikutuksesta koagulaatioon potilailla, joilla on glykometabolisia häiriöitä.

3. Endoteelin toimintahäiriö ja oksidatiivinen stressi Suuri joukko todisteita yhdistää endoteelin toimintahäiriön ihmisen diabetes mellitukseen. Endoteelin toimintahäiriö T2D:ssä edistää ateroskleroosin patogeneesiä ja kliinistä ilmentymistä edistämällä tulehdusta, tromboosia, valtimoiden jäykkyyttä ja heikentynyttä valtimoiden sävyn ja virtauksen säätelyä.

   Lisääntynyt oksidatiivinen stressi verisuonistoon on tärkeä endoteelin toimintahäiriön ja insuliiniresistenssin mekanismi diabetes mellituksessa. Esimerkiksi verenkierrossa oksidatiivisen stressin markkerit, mukaan lukien F2-isoprostaanit ja vasta-aineet hapettunutta matalatiheyksistä lipoproteiinia vastaan, lisääntyvät ihmisillä, joilla on T2D.

   Viime vuosina kasvava näyttö yhdistää omega-3 PUFA:n saannin endoteelin toiminnan paranemiseen. Mekanismeja, joilla omega-3-PUFA:t voivat vaikuttaa endoteelin toimintaan, on todennäköisesti useita ja monimutkaisia. Niihin voisi kuulua tromboksaani A2:n tai syklisten endoperoksidien suppressio, sytokiinien vähentynyt tuotanto, lisääntynyt typpioksidin endoteelisynteesi, verisuonten sileän lihaksen solujen herkkyyden parantaminen typpioksidille ja endoteelin adheesiomolekyylien vähentynyt ilmentyminen. Oksidatiivisen stressin vähentäminen omega-3 PUFA:lla potilailla, joilla on T2D, voi olla tärkeä tekijä, joka on vastuussa endoteelin toiminnan paranemisesta. Ei ole kuitenkaan tarpeeksi tietoa endoteelin toiminnan paranemisesta ja oksidatiivisen stressin vähentämisestä potilailla, joilla on T2D ja vakiintunut sydän- ja verisuonitauti.

4. Tulehdus Krooninen tulehdus voi osallistua insuliiniresistenssin, tyypin 2 diabeteksen ja sydän- ja verisuonitautien patogeneesiin ja voi olla yhteinen nimittäjä, joka yhdistää lihavuuden näihin sairaustiloihin. Useat kiertävät proinflammatoriset sytokiinit ja akuutin vaiheen reagoivat aineet lisääntyvät liikalihavuudessa, tyypin 2 diabeteksessa ja sydän- ja verisuonitaudeissa. Lisäksi lihavien yksilöiden rasvakudoksessa esiintyvä krooninen matala-asteinen tulehdus liittyy lisääntyneeseen insuliiniresistenssiin ja johtaa häiriöihin adipokiinien erittymisessä.

Vaikka on olemassa erilaisia ​​tietoja siitä, vähentävätkö omega-3 PUFA:t tulehdusta, ne voivat moduloida adipokiinien erittymistä rasvakudoksesta. Osoitettiin, että ne lisäävät plasman adiponektiinitasoja, mikä voisi olla mahdollinen mekanismi, jolla EPA ja DHA parantavat insuliiniherkkyyttä. Ne myös indusoivat leptiinin ja visfatiinin eritystä ja vähentävät useiden proinflammatoristen sytokiinien ilmentymistä rasvakudoksesta, mukaan lukien tuumorinekroositekijä TNFa, IL-6, monosyyttikemotaktinen proteiini MCP-1 ja PAI-1. Ei kuitenkaan ole kliinisiä tutkimuksia siitä, voiko omega-3 PUFA -lisä moduloida rasvakudostulehdusta T2D-potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitauti.