2 型糖尿病和心血管疾病中的 Omega-3 脂肪酸补充剂和动脉粥样硬化血栓生物标志物。

该研究将深入了解：

1. 2 型糖尿病 (T2D) 和 CVD 患者 omega-3 PUFA 基线水平对内皮功能、血小板聚集和血栓形成、炎症、氧化应激生物标志物的影响。
2. 补充中等剂量的 omega-3 PUFA 有可能改善内皮功能、减少氧化应激并减少动脉粥样硬化血栓形成和炎症生物标志物
3. 临床观察到的 omega-3 PUFA 对患有 CVD 的 T2D 患者影响的机制。

科学背景 糖尿病的发病率在世界范围内呈上升趋势，患者人数已超过3.6亿，到2030年将增至5.52亿。 糖尿病患者死亡和发病的主要来源是心血管疾病（CVD）。 据估计，2 型糖尿病 (T2D) 患者平均比非 T2D 患者早 5-10 年死亡，主要死于 CVD。 CVD 的治疗占了可归因于 T2D 的巨额医疗保健费用的很大一部分（占欧洲医疗保健支出的 10-12%）。 尽管使用抗血小板药物、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 和更新的抗糖尿病药物治疗 CVD 有了显着改善，但患有 CVD 的糖尿病患者的死亡率持续显着高于没有 T2D 的人。 这种糖尿病心血管风险升高的模式归因于几个可能的中介因素，包括更广泛的多支冠状动脉疾病的发展、心肌收缩收缩力受损的存在、弥漫性小血管内皮功能障碍以及高凝状态的存在或归因于糖尿病的促血栓形成状态。

T2D 患者的心血管风险增加是由与糖尿病相关的代谢紊乱（高血糖和低血糖）引起的，包括：

• 细胞内和细胞外蛋白质的不可逆糖化导致基因表达的变化和氧化应激的诱导导致内皮功能障碍，
• 蛋白激酶 C 的激活导致血液凝固的激活，
• 增加各种促动脉粥样硬化血栓形成和炎症生物标志物的水平，例如 血小板活化标志物、凝血酶生成、内皮素、血管性血友病因子、粘附分子（例如 VCAM-1，血管内皮细胞粘附分子）、生长因子 (VEGF)、因子 VII、CRP、IL-6（白细胞介素 6）。 此外，最近描述了 T2D 中的高血糖导致纤维蛋白原的非酶促糖化。 糖化纤维蛋白原导致更致密的纤维蛋白凝块，这些凝块更硬并且更耐纤维蛋白溶解，从而导致血栓形成负担增加，
• 患有 T2D 的肥胖受试者的脂肪组织分泌脂肪因子的改变。 事实证明，更大的肥胖，例如。 下调脂联素的分泌，脂联素是一种具有抗炎和胰岛素敏感性的脂肪因子。

T2D 患者的所有这些促动脉粥样硬化血栓形成机制都可能成为治疗新发展的主题，尤其是在 CVD 患者中。 一种在该适应症中继续显示出巨大希望的疗法是补充 omega-3 多不饱和脂肪酸 (PUFA)，尽管其有益作用的潜在机制尚不明确。 许多前瞻性和回顾性试验表明，补充 omega-3 PUFA 可降低主要心血管事件的风险，例如心肌梗塞、心源性猝死、冠心病、心房颤动，以及最近的心力衰竭患者死亡。 然而，这些试验均未在发生事件风险最高且益处可能具有相当大临床重要性的 CVD T2D 患者中进行。 此外，据我们所知，很少有随机、双盲、安慰剂对照的临床试验探索 omega-3 治疗患有心血管疾病的 T2D 患者的机制。 尽管如此，波兰糖尿病协会指南还是建议糖尿病患者使用 omega-3 PUFA 来预防大血管并发症。 此外，尚不清楚在补充 omega-3 多不饱和脂肪酸期间改变病理生理过程的益处是否只发生在缺乏 omega-3 多不饱和脂肪酸的患者身上，还是发生在所有 2 型糖尿病患者身上。

尽管在患有动脉粥样硬化性血管疾病的 T2D 患者中考虑使用 omega-3 PUFA 治疗有几个潜在的好处，但其中一些效果需要在临床研究中进行详细评估。 他们是：

1. 血小板活化和抗血小板药物抵抗。 糖尿病患者的血小板功能障碍与多种机制有关，包括代谢紊乱、氧化应激和内皮功能障碍。 它们导致高血小板反应性，这与 T2DM 患者的动脉粥样硬化血栓形成并发症有关。 因此，抗血小板治疗是 T2DM 患者动脉粥样硬化血栓事件二级预防的基石之一。

   最近的证据表明，阿司匹林和氯吡格雷的临床疗效在糖尿病患者中受到的影响机制尚不完全清楚。 这是与非糖尿病患者相比，糖尿病患者继续具有更高心血管不良事件风险的原因之一。

   已经探索了 n-3 PUFA 的抗血小板作用，但结果不一致。 最近，研究人员证明，将 n-3 PUFA 添加到阿司匹林和氯吡格雷的组合中可显着增强经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 后血小板对氯吡格雷的反应。

   到目前为止，还没有研究评估 n-3 PUFA 对 T2D 和 CVD 患者血小板反应性和对抗血小板药物反应的影响。

2. 凝血和纤维蛋白溶解。 在 T2D 患者中，血浆促凝因子水平普遍升高，同时纤维蛋白溶解能力降低。

   这些改变的机制很复杂，胰岛素抵抗和高血糖是明显的罪魁祸首。 上述变化的最终结果是凝块形成的趋势增加，纤维蛋白网络显示出紧凑的结构和对纤维蛋白溶解的抵抗力。 此外，在糖尿病中观察到的纤维蛋白原水平升高与高血糖程度以及影响纤维蛋白聚合和因子 XIII 介导的交联的纤维蛋白原糖化相关。 值得注意的是，代谢控制受损和血浆葡萄糖水平的显着波动已被证明与致密纤维蛋白凝块形成相关的纤维蛋白溶解功能低下有关。 在 2 型糖尿病中发现的纤维蛋白凝块结构的差异及其对裂解的易感性可能导致糖尿病患者 CVD 风险的增加。

   许多措施可以减少糖尿病患者的高凝环境，包括血糖控制，避免低血糖和改善胰岛素敏感性。 在用于 T2D 和 CVD 患者的药物中，二甲双胍、阿司匹林、他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂对凝血系统有良好的作用，并且都已被证明可以减少糖尿病患者的心血管事件。

   尽管尚不清楚 n-3 PUFA 是否对人体胰岛素抵抗具有临床相关影响，但它们可能通过多种机制直接影响凝血系统。 已经表明，在看似健康的受试者中，omega-3 PUFA 可以增加或减少血浆纤维蛋白原和凝血因子，特别是因子 VII 活性、因子 VIII 和 von Willebrand 因子浓度。 有研究表明补充鱼油可能会减少凝血酶的生成。 相反，其他研究未能证明服用 omega-3 PUFA 后血栓形成的循环标志物会发生显着变化。 值得注意的是，这些研究是在没有糖尿病的患者中进行的，因此关于 omega-3 对接受最佳药物治疗（包括影响凝血的药物）的 CVD T2D 患者的影响的了解是有限的。

   关于 omega-3 多不饱和脂肪酸对纤维蛋白溶解活性的影响，研究结果存在争议。 在 20 年前进行的一项研究中，摄入 omega-3 多不饱和脂肪酸与非胰岛素依赖型糖尿病患者血浆纤溶酶原激活物抑制剂 (PAI-1) 活性增加有关。 有趣的是，在最近的一项研究中，与代谢综合征男性的低 omega-3 多不饱和脂肪酸饮料相比，高 omega-3 多不饱和脂肪酸饮料后 PAI-1 浓度和活性增加更多。 还证明，就纤维蛋白溶解测量而言，急性和慢性摄入鱼油可能会产生相反的效果，尽管其潜在的机制基础尚不清楚。 需要进一步研究这种对糖代谢紊乱患者凝血的潜在不利影响。

3. 内皮功能障碍和氧化应激 大量证据表明内皮功能障碍与人类糖尿病有关。 T2D 中的内皮功能障碍通过促进炎症、血栓形成、动脉僵硬以及动脉张力和血流调节受损，促进动脉粥样硬化的发病机制和临床表现。

   脉管系统中氧化应激增加是糖尿病患者内皮功能障碍和胰岛素抵抗的重要机制。 例如，氧化应激的循环标志物，包括 F2 异前列烷和抗氧化低密度脂蛋白抗体，在患有 T2D 的人中增加。

   近年来，越来越多的证据将摄入 omega-3 多不饱和脂肪酸与改善内皮功能联系起来。 omega-3 多不饱和脂肪酸可能影响内皮功能的机制可能是多种多样且复杂的。 它们可能包括抑制血栓烷 A2 或环状内过氧化物、减少细胞因子的产生、增加内皮细胞合成一氧化氮、提高血管平滑肌细胞对一氧化氮的敏感性以及减少内皮粘附分子的表达。 omega-3 PUFA 减少 T2D 患者的氧化应激可能是改善内皮功能的重要因素。 然而，关于 T2D 和确诊 CVD 患者内皮功能改善和氧化应激减少的数据不足。

4. 炎症慢性炎症可能参与胰岛素抵抗、2 型糖尿病和心血管疾病的发病机制，并且可能是将肥胖与这些疾病状态联系起来的共同点。 多种循环促炎细胞因子和急性期反应物在肥胖、2 型糖尿病和心血管疾病中增加。 此外，肥胖个体脂肪组织中发生的慢性低度炎症与胰岛素抵抗增加有关，并导致脂肪因子分泌紊乱。

尽管关于 omega-3 PUFA 是否能减少炎症的数据存在分歧，但它们可能会调节脂肪组织的脂肪因子分泌。 事实证明，它们会增加血浆脂联素水平，这可能是 EPA 和 DHA 改善胰岛素敏感性的潜在机制。 它们还诱导瘦素和内脂素分泌，并减少脂肪组织中几种促炎细胞因子的表达，包括肿瘤坏死因子 TNFα、IL-6、单核细胞趋化蛋白 MCP-1 和 PAI-1。 然而，补充 omega-3 PUFA 是否可以调节患有 CVD 的 T2D 患者的脂肪组织炎症尚无临床研究。