Suplementacja kwasów tłuszczowych omega-3 i biomarkery miażdżycowo-zakrzepowe w cukrzycy typu 2 i chorobach sercowo-naczyniowych.

Badanie zapewni wgląd w:

1. Wpływ wyjściowego poziomu PUFA omega-3 u pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2D) i CVD na czynność śródbłonka, agregację płytek krwi oraz biomarkery zakrzepowe, zapalne i stres oksydacyjny.
2. Potencjał poprawy funkcji śródbłonka, zmniejszenia stresu oksydacyjnego oraz obniżenia biomarkerów miażdżycowo-zakrzepowych i zapalnych dzięki suplementacji umiarkowaną dawką WNKT omega-3
3. Mechanizmy klinicznie obserwowanego działania omega-3 PUFA u pacjentów z T2D i CVD.

TŁO NAUKOWE Zapadalność na cukrzycę na świecie rośnie, a liczba chorych przekroczyła już 360 milionów, a do 2030 roku wzrośnie do 552 milionów. Głównym źródłem śmiertelności i zachorowalności pacjentów z cukrzycą są choroby sercowo-naczyniowe (CVD). Szacuje się, że średnio osoby z cukrzycą typu 2 (T2D) umrą 5-10 lat przed osobami bez cukrzycy typu 2, głównie z powodu chorób układu krążenia. Leczenie CVD stanowi dużą część ogromnych kosztów opieki zdrowotnej związanych z T2D (10-12% europejskich wydatków na opiekę zdrowotną). Pomimo znacznej poprawy w leczeniu CVD lekami przeciwpłytkowymi, statyną, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACEI) i nowszymi lekami przeciwcukrzycowymi, śmiertelność chorych na cukrzycę z CVD jest stale znacznie wyższa niż u osób bez T2D. Ten wzorzec zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego w cukrzycy został przypisany kilku możliwym czynnikom pośredniczącym, w tym rozwojowi bardziej rozległej, wielonaczyniowej choroby wieńcowej, obecności upośledzonej kurczliwości skurczowej mięśnia sercowego, rozlanej dysfunkcji śródbłonka małych naczyń i obecności nadkrzepliwego lub stan prozakrzepowy przypisywany cukrzycy.

Zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe u chorych na T2D jest spowodowane zaburzeniami metabolicznymi związanymi z cukrzycą (zarówno hiperglikemią, jak i hipoglikemią) i obejmuje:

• nieodwracalna glikacja białek wewnątrz- i zewnątrzkomórkowych prowadząca do zmian w ekspresji genów i indukcji stresu oksydacyjnego prowadzącego do dysfunkcji śródbłonka,
• aktywacja kinazy białkowej C powodująca aktywację krzepnięcia krwi,
• wzrost poziomu różnych biomarkerów prozakrzepowych i zapalnych m.in. markery aktywacji płytek krwi, generacji trombiny, endotelina, czynnik von Willebranda, cząsteczki adhezyjne (np. VCAM-1, cząsteczka adhezyjna komórek śródbłonka naczyń), czynniki wzrostu (VEGF), czynnik VII, CRP, IL-6 (interleukina-6). Ponadto ostatnio opisano, że hiperglikemia w T2D prowadzi do nieenzymatycznej glikacji fibrynogenu. Zglikowany fibrynogen prowadzi do gęstszych skrzepów fibrynowych, które są sztywniejsze i bardziej odporne na fibrynolizę, co prowadzi do zwiększonego obciążenia zakrzepowego,
• zmienione wydzielanie adipokin przez tkankę tłuszczową u osób otyłych z T2D. Wykazano, że większa otyłość m.in. zmniejsza wydzielanie adiponektyny, adipokiny o właściwościach przeciwzapalnych i uwrażliwiających na insulinę.

Wszystkie te prozakrzepowe mechanizmy miażdżycowe u pacjentów z T2D mogą potencjalnie stać się przedmiotem nowych postępów w leczeniu, zwłaszcza u pacjentów z CVD. Terapią, która w dalszym ciągu wydaje się bardzo obiecująca w tym wskazaniu, jest suplementacja wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi omega-3 (PUFA), chociaż mechanizm ich korzystnego działania nie jest dokładnie poznany. Liczne badania prospektywne i retrospektywne wykazały, że suplementacja omega-3 PUFA zmniejsza ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zawał mięśnia sercowego, nagła śmierć sercowa, choroba niedokrwienna serca, migotanie przedsionków, a ostatnio śmierć u pacjentów z niewydolnością serca. Jednak żadne z tych badań nie zostało przeprowadzone u pacjentów z T2D i CVD, którzy są najbardziej narażeni na zdarzenia iw przypadku których korzyści mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Ponadto, zgodnie z naszą wiedzą, istnieje bardzo niewiele randomizowanych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań klinicznych badających mechanizmy leczenia omega-3 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i udokumentowaną chorobą sercowo-naczyniową. Mimo to wytyczne Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego zalecają stosowanie kwasów omega-3 PUFA u chorych na cukrzycę w profilaktyce powikłań makronaczyniowych. Ponadto nie jest jasne, czy korzyści z modyfikacji procesów patofizjologicznych podczas suplementacji PUFA omega-3 występują tylko u pacjentów z ich niedoborem, czy u wszystkich pacjentów z cukrzycą typu 2.

Chociaż istnieje kilka potencjalnych korzyści związanych z leczeniem omega-3 PUFA u pacjentów z T2D i miażdżycową chorobą naczyń, niektóre z tych efektów wymagają szczegółowej oceny w badaniu klinicznym. Oni są:

1. Aktywacja płytek krwi i oporność na leki przeciwpłytkowe. Dysfunkcja płytek krwi w cukrzycy jest związana z kilkoma mechanizmami – w tym zaburzeniami metabolicznymi, stresem oksydacyjnym i dysfunkcją śródbłonka. Prowadzą do wysokiej reaktywności płytek krwi, co wiąże się z powikłaniami zakrzepowymi na tle miażdżycowym u pacjentów z T2DM. Dlatego terapia przeciwpłytkowa jest jednym z filarów profilaktyki wtórnej incydentów zakrzepowych na tle miażdżycowym u pacjentów z T2DM.

   Ostatnie dowody sugerują, że skuteczność kliniczna zarówno aspiryny, jak i klopidogrelu jest upośledzona u pacjentów z cukrzycą przez mechanizmy, które nie są do końca jasne. Jest to jeden z powodów, dla których pacjenci z cukrzycą nadal są narażeni na większe ryzyko wystąpienia niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z pacjentami bez cukrzycy.

   Działanie przeciwpłytkowe n-3 PUFA zostało zbadane z niespójnymi wynikami. Ostatnio badacze wykazali, że dodatek n-3 PUFA do kombinacji aspiryny i klopidogrelu znacznie nasila odpowiedź płytek krwi na klopidogrel po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI).

   Jak dotąd nie ma badań oceniających wpływ n-3 PUFA na reaktywność płytek krwi i odpowiedź na leki przeciwpłytkowe u pacjentów z T2D i CVD.

2. Koagulacja i fibrynoliza. U pacjentów z T2D obserwuje się ogólny wzrost stężenia czynników prokoagulacyjnych w osoczu, któremu towarzyszy zmniejszona zdolność fibrynolityczna.

   Mechanizmy tych zmian są złożone, a winowajcami są oporność na insulinę i hiperglikemia. Efektem netto powyższych zmian jest zwiększona tendencja do tworzenia skrzepów, przy czym sieć fibrynowa wykazuje zwartą budowę i odporność na fibrynolizę. Ponadto obserwowany w cukrzycy podwyższony poziom fibrynogenu koreluje ze stopniem hiperglikemii oraz glikacją fibrynogenu wpływającą na polimeryzację fibryny i sieciowanie zależne od czynnika XIII. Warto zauważyć, że upośledzona kontrola metaboliczna i wyraźne wahania poziomu glukozy w osoczu okazały się być związane z hipofibrynolizą związaną z tworzeniem gęstych skrzepów fibrynowych. Stwierdzone w cukrzycy typu 2 różnice w budowie skrzepu fibrynowego i jego podatności na lizę mogą przyczyniać się do wzrostu ryzyka CVD u chorych na cukrzycę.

   Szereg działań może zmniejszyć środowisko nadkrzepliwości w cukrzycy, w tym kontrolę glikemii, z unikaniem hipoglikemii i poprawą wrażliwości na insulinę. Spośród środków farmakologicznych stosowanych u pacjentów z T2D i CVD, metformina, aspiryna, statyny i inhibitory konwertazy angiotensyny mają korzystny wpływ na układ krzepnięcia i wykazano, że wszystkie one zmniejszają częstość incydentów sercowo-naczyniowych w cukrzycy.

   Chociaż nie jest jasne, czy PUFA n-3 mają klinicznie istotny wpływ na insulinooporność u ludzi, mogą one wpływać bezpośrednio na układ krzepnięcia poprzez kilka mechanizmów. Wykazano, że u pozornie zdrowych osób kwasy omega-3 PUFA mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie fibrynogenu i czynników krzepnięcia w osoczu, w szczególności aktywność czynnika VII, czynnika VIII i czynnika von Willebranda. Istnieją badania wskazujące, że suplementacja olejem rybim może zmniejszać wytwarzanie trombiny. I odwrotnie, inne badania nie wykazały znaczących zmian krążących markerów zakrzepicy po podaniu PUFA omega-3. Warto zauważyć, że badania te przeprowadzono u pacjentów bez cukrzycy, więc wiedza na temat wpływu omega-3 u pacjentów z T2D i CVD leczonych na optymalną farmakoterapię (w tym leki wpływające na krzepnięcie) jest ograniczona.

   Jeśli chodzi o wpływ PUFA omega-3 na aktywność fibrynolityczną, wyniki są kontrowersyjne. W jednym badaniu przeprowadzonym 20 lat temu spożycie omega-3 PUFA było związane ze zwiększoną aktywnością inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1) w osoczu u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną. Co ciekawe, w niedawnym badaniu stężenie i aktywność PAI-1 wzrosły bardziej po napojach o wysokiej zawartości PUFA omega-3 w porównaniu z napojem o niskiej zawartości PUFA omega-3 u mężczyzn z zespołem metabolicznym. Wykazano również, że w odniesieniu do pomiarów fibrynolizy, ostre i przewlekłe spożycie oleju z ryb może wykazywać przeciwne skutki, chociaż mechanistyczna podstawa tego zjawiska nie jest zrozumiała. Potrzebne są dalsze badania nad tym potencjalnie niekorzystnym wpływem na układ krzepnięcia u pacjentów z zaburzeniami glikometabolicznymi.

3. Dysfunkcja śródbłonka i stres oksydacyjny Wiele dowodów łączy dysfunkcję śródbłonka z cukrzycą u ludzi. Dysfunkcja śródbłonka w T2D przyczynia się do patogenezy i klinicznej ekspresji miażdżycy poprzez promowanie stanu zapalnego, zakrzepicy, sztywności tętnic i upośledzonej regulacji napięcia i przepływu tętniczego.

   Zwiększony stres oksydacyjny w układzie naczyniowym jest ważnym mechanizmem dysfunkcji śródbłonka i insulinooporności w cukrzycy. Na przykład krążące markery stresu oksydacyjnego, w tym izoprostany F2 i przeciwciała przeciwko utlenionej lipoproteinie o małej gęstości, są zwiększone u ludzi z T2D.

   W ostatnich latach coraz więcej dowodów łączy spożycie PUFA omega-3 z poprawą funkcji śródbłonka. Mechanizmy, za pomocą których PUFA omega-3 mogą wpływać na funkcję śródbłonka, są prawdopodobnie wielorakie i złożone. Mogą one obejmować supresję tromboksanu A2 lub cyklicznych endonadtlenków, zmniejszoną produkcję cytokin, zwiększoną śródbłonkową syntezę tlenku azotu, poprawę wrażliwości komórek mięśni gładkich naczyń na tlenek azotu oraz zmniejszoną ekspresję śródbłonkowych cząsteczek adhezyjnych. Redukcja stresu oksydacyjnego za pomocą omega-3 PUFA u pacjentów z T2D może być ważnym czynnikiem odpowiedzialnym za poprawę funkcji śródbłonka. Nie ma jednak wystarczających danych dotyczących poprawy funkcji śródbłonka i zmniejszenia stresu oksydacyjnego u pacjentów z T2D i rozpoznaną CVD.

4. Zapalenie Przewlekły stan zapalny może uczestniczyć w patogenezie insulinooporności, cukrzycy typu 2 i chorób sercowo-naczyniowych i może być wspólnym mianownikiem łączącym otyłość z tymi stanami chorobowymi. Różnorodne krążące cytokiny prozapalne i reagenty ostrej fazy są zwiększone w otyłości, cukrzycy typu 2 i chorobach sercowo-naczyniowych. Ponadto przewlekły stan zapalny o niskim stopniu złośliwości występujący w tkance tłuszczowej osób otyłych wiąże się ze zwiększoną insulinoopornością i prowadzi do zaburzeń wydzielania adipokin.

Chociaż istnieją rozbieżne dane, czy omega-3 PUFA zmniejszają stan zapalny, mogą one modulować wydzielanie adipokin z tkanki tłuszczowej. Wykazano, że zwiększają one poziom adiponektyny w osoczu, co może być potencjalnym mechanizmem, dzięki któremu EPA i DHA poprawiają wrażliwość na insulinę. Indukują również wydzielanie leptyny i wisfatyny oraz zmniejszają ekspresję kilku cytokin prozapalnych z tkanki tłuszczowej, w tym czynnika martwicy nowotworów TNFα, IL-6, białka chemotaktycznego monocytów MCP-1 i PAI-1. Nie ma jednak badań klinicznych, czy suplementacja omega-3 PUFA może modulować stan zapalny tkanki tłuszczowej u pacjentów z T2D i CVD.