Omega-3-fettsyretilskudd og aterotrombotiske biomarkører ved type 2-diabetes og kardiovaskulær sykdom.

Studien skal gi innsikt i:

1. Påvirkningen av grunnlinjenivået av omega-3 PUFA hos pasienter med type 2 diabetes mellitus (T2D) og CVD på endotelfunksjon, blodplateaggregering og trombotiske, inflammatoriske, oksidativt stress-biomarkører.
2. Potensialet til å forbedre endotelfunksjonen, redusere oksidativt stress og redusere aterotrombotiske og inflammatoriske biomarkører med tilskudd med en moderat dose omega-3 PUFA
3. Mekanismene for de klinisk observerte effektene av omega-3 PUFA hos T2D-pasienter med CVD.

VITENSKAPLIG BAKGRUNN Forekomsten av diabetes øker i verden og antallet pasienter har allerede passert 360 millioner og innen 2030 vil dette stige til 552 millioner. Den viktigste kilden til dødelighet og sykelighet hos diabetespasienter er hjerte- og karsykdom (CVD). I gjennomsnitt er det anslått at personer med type 2 diabetes (T2D) vil dø 5-10 år før personer uten T2D, mest på grunn av CVD. Behandlingen av CVD står for en stor del av de enorme helsekostnadene som kan tilskrives T2D (10-12 % av europeiske helseutgifter). Til tross for betydelige forbedringer i behandlingen av CVD med blodplatehemmere, statiner, angiotensinkonverterende enzymhemmere (ACEI) og nyere antidiabetika, er dødeligheten av diabetespasienter med CVD kontinuerlig betydelig høyere enn hos personer uten T2D. Dette mønsteret av forhøyet kardiovaskulær risiko ved diabetes har blitt tilskrevet flere mulige medierende faktorer, inkludert utvikling av mer omfattende koronarsykdom med flere kar, tilstedeværelse av nedsatt myokard systolisk kontraktilitet, diffus endotelial dysfunksjon i små kar og tilstedeværelse av en hyperkoagulerbar. eller pro-trombotisk tilstand som kan tilskrives diabetes.

Den økte kardiovaskulære risikoen hos T2D-pasienter genereres av metabolske forstyrrelser relatert til diabetes (både hyperglykemi og hypoglykemi), og det inkluderer:

• irreversibel glykering av intra- og ekstracellulære proteiner som fører til endringer i genuttrykk og induksjon av oksidativt stress som fører til endotel dysfunksjon,
• aktivering av proteinkinase C som resulterer i aktivering av blodkoagulasjon,
• økning i nivåene av ulike pro-aterotrombotiske og inflammatoriske biomarkører, f.eks. markører for blodplateaktivering, trombingenerering, endotelin, von Willebrand-faktor, adhesjonsmolekyler (f.eks. VCAM-1, vaskulært endotelcelleadhesjonsmolekyl), vekstfaktorer (VEGF), faktor VII, CRP, IL-6 (interleukin-6). Dessuten ble det nylig beskrevet at hyperglykemi i T2D fører til ikke-enzymatisk glykering av fibrinogen. Glykert fibrinogen fører til tettere fibrinpropper som er stivere og mer motstandsdyktige mot fibrinolyse, og fører dermed til økt trombotisk belastning,
• endret sekresjon av adipokiner av fettvev hos overvektige personer med T2D. Det ble påvist at større fett f.eks. nedregulerer utskillelsen av adiponectin, et adipokin med antiinflammatoriske og insulinsensibiliserende egenskaper.

Alle disse pro-atherotrombotiske mekanismene hos T2D-pasienter kan potensielt være gjenstand for nye utviklinger i behandlingen, spesielt hos pasienter med CVD. En terapi som fortsetter å vise seg lovende i denne indikasjonen er tilskudd med omega-3 flerumettede fettsyrer (PUFA), selv om den underliggende mekanismen for deres gunstige virkning ikke er nøyaktig kjent. Tallrike prospektive og retrospektive studier har vist at omega-3 PUFA-tilskudd reduserer risikoen for alvorlige kardiovaskulære hendelser, som hjerteinfarkt, plutselig hjertedød, koronar hjertesykdom, atrieflimmer og sist død hos pasienter med hjertesvikt. Imidlertid ble ingen av disse studiene utført på T2D-pasienter med CVD som har høyest risiko for hendelser og hvor fordelene kan ha betydelig klinisk betydning. Videre så vidt vi vet, er det svært få randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte kliniske studier som utforsker mekanismene for omega-3-behandling hos T2D-pasienter med dokumentert kardiovaskulær sykdom. Til tross for dette, anbefaler Polish Diabetes Associations retningslinjer bruk av omega-3 PUFA hos pasienter med diabetes for å forebygge makrovaskulære komplikasjoner. Dessuten er det uklart om fordelene ved å modifisere de patofysiologiske prosessene under tilskudd med omega-3 PUFA bare forekommer hos pasienter med deres mangel eller hos alle pasienter med type 2 diabetes.

Selv om det er flere potensielle fordeler ved å vurdere behandling med omega-3 PUFA hos T2D-pasienter med aterosklerotisk vaskulær sykdom, krever noen av disse effektene en detaljert vurdering i en klinisk studie. De er:

1. Blodplateaktivering og motstand mot blodplatehemmende midler. Blodplatedysfunksjon ved diabetes mellitus er relatert til flere mekanismer - inkludert metabolske forstyrrelser, oksidativt stress og endoteldysfunksjon. De fører til høy blodplatereaktivitet som har vært assosiert med aterotrombotiske komplikasjoner hos pasienter med T2DM. Derfor er antiplatebehandling en av hjørnesteinene i sekundær forebygging av aterotrombotiske hendelser hos pasienter med T2DM.

   Nyere bevis tyder på at den kliniske effekten av både aspirin og klopidogrel er kompromittert hos personer med diabetes av mekanismer som ikke er helt klare. Dette er en av grunnene til at diabetespasienter fortsetter å ha høyere risiko for uønskede kardiovaskulære hendelser sammenlignet med ikke-diabetikere.

   Den antiplate-effekten av n-3 PUFA har blitt utforsket med inkonsekvente funn. Nylig har etterforskerne vist at tilsetning av n-3 PUFA til kombinasjonen av aspirin og klopidogrel forsterker blodplateresponsen på klopidogrel betydelig etter perkutan koronar intervensjon (PCI).

   Så langt er det ingen studier som evaluerer effekten av n-3 PUFA på blodplatereaktivitet og respons på antiplatemidler hos pasienter med T2D og CVD.

2. Koagulasjon og fibrinolyse. Hos pasienter med T2D er det en generell økning i plasmanivåer av prokoagulerende faktorer ledsaget av redusert fibrinolytisk kapasitet.

   Mekanismene for disse endringene er komplekse, med insulinresistens og hyperglykemi som tydelige skyldige. Nettoresultatet av endringene ovenfor er en økt tendens til koageldannelse, med fibrinnettverket som viser en kompakt struktur og motstand mot fibrinolyse. Dessuten korrelerer økte fibrinogennivåer observert ved diabetes med graden av hyperglykemi og med fibrinogenglykering som påvirker fibrinpolymerisering og faktor XIII-mediert tverrbinding. Det er verdt å merke seg at svekket metabolsk kontroll og markerte svingninger i plasmaglukosenivåer har vist seg å være relatert til hypofibrinolyse assosiert med dannelsen av tette fibrinpropper. Forskjellene i strukturen av fibrinpropp og dens følsomhet for lysis funnet å forekomme ved type 2-diabetes kan bidra til økningen i CVD-risiko hos diabetespasienter.

   En rekke tiltak kan redusere det hyperkoagulerbare miljøet ved diabetes, inkludert glykemisk kontroll, med unngåelse av hypoglykemi og forbedring av insulinfølsomheten. Av de farmakologiske midlene som brukes hos pasienter med T2D og CVD, har metformin, aspirin, statiner og angiotensinkonverterende enzymhemmere en gunstig effekt på koagulasjonssystemet, og alle har vist seg å redusere kardiovaskulære hendelser ved diabetes.

   Selv om det er uklart om n-3 PUFA har klinisk relevante effekter på insulinresistens hos mennesker, kan de påvirke koagulasjonssystemet direkte via flere mekanismer. Det er vist at hos tilsynelatende friske forsøkspersoner kan omega-3 PUFA øke eller redusere plasmafibrinogen og koagulasjonsfaktorer, spesielt faktor VII-aktivitet, faktor VIII og von Willebrand faktorkonsentrasjoner. Det er studier som indikerer at fiskeoljetilskudd kan redusere trombingenerering. Omvendt klarte ikke andre studier å vise signifikante endringer i sirkulerende markører for trombose etter administrering av omega-3 PUFA. Det er verdt å merke seg at disse studiene er utført på pasienter uten diabetes, så kunnskapen om effekten av omega-3 hos T2D-pasienter med CVD behandlet på optimal farmakoterapi (inkludert legemidler som påvirker koagulasjonen) er begrenset.

   Når det gjelder effekten av omega-3 PUFA på fibrinolytisk aktivitet, er funnene kontroversielle. I en enkelt studie utført for 20 år siden har inntak av omega-3 PUFA blitt assosiert med økt plasmaplasminogenaktivatorhemmer (PAI-1) aktivitet hos ikke-insulinavhengige diabetes mellituspasienter. Interessant nok, i en nylig studie økte PAI-1-konsentrasjonen og aktiviteten mer etter drikke med høyt omega-3 PUFAs sammenlignet med drikke med lavt omega-3 PUFAs hos menn med metabolsk syndrom. Det ble også påvist at med hensyn til fibrinolytiske målinger, kan akutt og kronisk inntak av fiskeolje vise motsatte effekter, selv om det underliggende mekanistiske grunnlaget for dette ikke er forstått. Ytterligere forskning er nødvendig på denne potensielt ugunstige effekten på koagulasjonen hos pasienter med glykometabole lidelser.

3. Endoteldysfunksjon og oksidativt stress En stor mengde bevis knytter endoteldysfunksjon til human diabetes mellitus. Endoteldysfunksjon i T2D bidrar til patogenesen og klinisk uttrykk for aterosklerose ved å fremme betennelse, trombose, arteriell stivhet og svekket regulering av arteriell tonus og flyt.

   Økt oksidativt stress i vaskulaturen er en viktig mekanisme for endoteldysfunksjon og insulinresistens ved diabetes mellitus. For eksempel økes sirkulerende markører for oksidativt stress, inkludert F2-isoprostaner og antistoffer mot oksidert lavdensitetslipoprotein, hos mennesker med T2D.

   De siste årene har økende bevis knyttet inntak av omega-3 PUFA til en forbedring av endotelfunksjonen. Mekanismene som omega-3 PUFA kan påvirke endotelfunksjonen er sannsynligvis flere og komplekse. De kan omfatte undertrykkelse av tromboksan A2 eller sykliske endoperoksider, redusert produksjon av cytokiner, forsterket endotelsyntese av nitrogenoksid, en forbedring av vaskulær glattmuskelcellefølsomhet overfor nitrogenoksid og redusert ekspresjon av endoteliale adhesjonsmolekyler. Reduksjonen av oksidativt stress med omega-3 PUFA hos pasienter med T2D kan være en viktig faktor som er ansvarlig for forbedring av endotelfunksjonen. Imidlertid er det ikke nok data om forbedring av endotelfunksjon og reduksjon av oksidativt stress hos pasienter med T2D og etablert CVD.

4. Betennelse Kronisk betennelse kan delta i patogenesen av insulinresistens, type 2 diabetes og hjerte- og karsykdommer og kan være en fellesnevner som knytter fedme til disse sykdomstilstandene. En rekke sirkulerende proinflammatoriske cytokiner og akuttfasereaktanter øker ved fedme, type 2 diabetes og hjerte- og karsykdommer. Videre er kronisk lavgradig betennelse som forekommer i fettvevet til overvektige individer knyttet til økt insulinresistens og fører til forstyrrelser i adipokinsekresjonen.

Selv om det er divergerende data om omega-3 PUFA reduserer betennelse, kan de modulere adipokinsekresjon fra fettvev. Det ble vist at de øker plasmanivået av adiponektin, som kan være en potensiell mekanisme som gjør at EPA og DHA forbedrer insulinfølsomheten. De induserer også leptin- og visfatinsekresjon og reduserer ekspresjonen av flere proinflammatoriske cytokiner fra fettvevet, inkludert tumornekrosefaktor TNFα, IL-6, monocyttkjemotaktisk protein MCP-1 og PAI-1. Imidlertid er det ingen kliniske studier om omega-3 PUFA-tilskudd kan modulere fettvevsbetennelse hos T2D-pasienter med CVD.