Integrazione di acidi grassi omega-3 e biomarcatori aterotrombotici nel diabete di tipo 2 e nelle malattie cardiovascolari.

Lo studio fornirà informazioni su:

1. L'influenza del livello basale di omega-3 PUFA in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2D) e CVD sulla funzione endoteliale, aggregazione piastrinica e biomarcatori di stress trombotico, infiammatorio e ossidativo.
2. Il potenziale per migliorare la funzione endoteliale, ridurre lo stress ossidativo e diminuire i biomarcatori aterotrombotici e infiammatori con l'integrazione con una dose moderata di omega-3 PUFA
3. I meccanismi degli effetti clinicamente osservati degli omega-3 PUFA nei pazienti con T2D con CVD.

BACKGROUND SCIENTIFICO L'incidenza del diabete è in crescita nel mondo e il numero dei malati ha già superato i 360 milioni e nel 2030 salirà a 552 milioni. La principale fonte di mortalità e morbilità dei pazienti diabetici è la malattia cardiovascolare (CVD). In media, si stima che le persone con diabete di tipo 2 (T2D) moriranno 5-10 anni prima delle persone senza T2D, principalmente a causa di CVD. Il trattamento delle malattie cardiovascolari rappresenta gran parte degli enormi costi sanitari attribuibili al T2D (10-12% della spesa sanitaria europea). Nonostante i significativi miglioramenti nel trattamento della CVD con agenti antipiastrinici, statine, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI) e nuovi farmaci antidiabetici, la mortalità dei pazienti diabetici con CVD è continuamente significativamente più alta rispetto alle persone senza T2D. Questo modello di elevato rischio cardiovascolare nel diabete è stato attribuito a diversi possibili fattori di mediazione, tra cui lo sviluppo di una malattia coronarica multivasale più estesa, la presenza di ridotta contrattilità sistolica miocardica, disfunzione endoteliale diffusa dei piccoli vasi e la presenza di ipercoagulabilità o stato protrombotico attribuibile al diabete.

L'aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti con T2D è generato dai disturbi metabolici correlati al diabete (sia iperglicemia che ipoglicemia) e che include:

• glicazione irreversibile delle proteine ​​intra ed extracellulari che porta a cambiamenti nell'espressione genica e induzione dello stress ossidativo che porta alla disfunzione endoteliale,
• attivazione della protein chinasi C con conseguente attivazione della coagulazione del sangue,
• aumento dei livelli di vari biomarcatori pro-aterotrombotici e infiammatori, ad es. marcatori di attivazione piastrinica, generazione di trombina, endotelina, fattore di von Willebrand, molecole di adesione (es. VCAM-1, molecola di adesione cellulare endoteliale vascolare), fattori di crescita (VEGF), fattore VII, CRP, IL-6 (interleuchina-6). Inoltre è stato recentemente descritto che l'iperglicemia nel T2D porta alla glicazione non enzimatica del fibrinogeno. Il fibrinogeno glicato porta a coaguli di fibrina più densi che sono più rigidi e più resistenti alla fibrinolisi, determinando così un aumento del carico trombotico,
• alterata secrezione di adipochine da parte del tessuto adiposo in soggetti obesi con T2D. È stato dimostrato che una maggiore adiposità, ad es. down-regola la secrezione di adiponectina, una adipochina con proprietà antinfiammatorie e insulino-sensibilizzanti.

Tutti quei meccanismi pro-aterotrombotici nei pazienti con T2D potrebbero potenzialmente essere oggetto di nuovi sviluppi nel trattamento, specialmente nei pazienti con CVD. Una terapia che continua a mostrare grandi promesse in questa indicazione è l'integrazione con acidi grassi polinsaturi omega-3 (PUFA) anche se il meccanismo alla base della loro azione benefica non è noto con precisione. Numerosi studi prospettici e retrospettivi hanno dimostrato che l'integrazione con PUFA omega-3 riduce il rischio di eventi cardiovascolari maggiori, come infarto del miocardio, morte cardiaca improvvisa, malattia coronarica, fibrillazione atriale e, più recentemente, morte nei pazienti con insufficienza cardiaca. Tuttavia, nessuno di questi studi è stato condotto su pazienti affetti da T2D con CVD che sono a più alto rischio di eventi e dove i benefici potrebbero avere una notevole importanza clinica. Inoltre, a nostra conoscenza, ci sono pochissimi studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo che esplorano i meccanismi del trattamento con omega-3 nei pazienti con diabete di tipo 2 con malattie cardiovascolari documentate. Nonostante ciò, le linee guida della Polish Diabetes Association raccomandano l'uso di PUFA omega-3 nei pazienti con diabete nella prevenzione delle complicanze macrovascolari. Inoltre, non è chiaro se i benefici della modifica dei processi fisiopatologici durante l'integrazione con PUFA omega-3 si verifichino solo nei pazienti con la loro carenza o in tutti i pazienti con diabete di tipo 2.

Sebbene ci siano diversi potenziali benefici considerando la terapia con PUFA omega-3 nei pazienti con T2D con malattia vascolare aterosclerotica, alcuni di questi effetti richiedono una valutazione dettagliata in uno studio clinico. Sono:

1. Attivazione piastrinica e resistenza agli agenti antipiastrinici. La disfunzione piastrinica nel diabete mellito è correlata a diversi meccanismi, tra cui squilibri metabolici, stress ossidativo e disfunzione endoteliale. Portano a un'elevata reattività piastrinica che è stata associata a complicanze aterotrombotiche nei pazienti con T2DM. Pertanto la terapia antipiastrinica è uno dei capisaldi della prevenzione secondaria degli eventi aterotrombotici nei pazienti con T2DM.

   Recenti evidenze suggeriscono che l'efficacia clinica sia dell'aspirina che del clopidogrel è compromessa nei soggetti con diabete da meccanismi non del tutto chiari. Questo è uno dei motivi per cui i pazienti diabetici continuano ad avere un rischio più elevato di eventi avversi cardiovascolari rispetto a quello dei pazienti non diabetici.

   L'effetto antipiastrinico dei PUFA n-3 è stato esplorato con risultati incoerenti. Recentemente, i ricercatori hanno dimostrato che l'aggiunta di n-3 PUFA alla combinazione di aspirina e clopidogrel potenzia significativamente la risposta piastrinica al clopidogrel dopo intervento coronarico percutaneo (PCI).

   Finora non ci sono studi che valutino gli effetti degli n-3 PUFA sulla reattività piastrinica e sulla risposta agli agenti antipiastrinici nei pazienti con T2D e CVD.

2. Coagulazione e fibrinolisi. Nei pazienti con T2D vi è un aumento generale dei livelli plasmatici dei fattori procoagulanti accompagnato da una ridotta capacità fibrinolitica.

   I meccanismi di queste alterazioni sono complessi, con l'insulino-resistenza e l'iperglicemia che ne sono i chiari colpevoli. Il risultato netto dei cambiamenti di cui sopra è una maggiore tendenza alla formazione di coaguli, con la rete di fibrina che mostra una struttura compatta e resistenza alla fibrinolisi. Inoltre, l'aumento dei livelli di fibrinogeno osservato nel diabete correla con il grado di iperglicemia e con la glicazione del fibrinogeno che influisce sulla polimerizzazione della fibrina e sulla reticolazione mediata dal fattore XIII. Da notare che è stato dimostrato che il controllo metabolico compromesso e le fluttuazioni marcate dei livelli di glucosio plasmatico sono correlate all'ipofibrinolisi associata alla formazione di densi coaguli di fibrina. Le differenze nella struttura del coagulo di fibrina e la sua suscettibilità alla lisi riscontrata nel diabete di tipo 2 possono contribuire all'aumento del rischio di CVD nei pazienti diabetici.

   Numerose misure possono ridurre l'ambiente ipercoagulabile nel diabete compreso il controllo glicemico, evitando l'ipoglicemia e migliorando la sensibilità all'insulina. Degli agenti farmacologici utilizzati nei pazienti con T2D e CVD, metformina, aspirina, statine e inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina hanno un effetto favorevole sul sistema di coagulazione e tutti hanno dimostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari nel diabete.

   Sebbene non sia chiaro se gli n-3 PUFA abbiano effetti clinicamente rilevanti sulla resistenza all'insulina negli esseri umani, possono influenzare direttamente il sistema di coagulazione attraverso diversi meccanismi. È stato dimostrato che in soggetti apparentemente sani, i PUFA omega-3 possono aumentare o diminuire il fibrinogeno plasmatico e i fattori della coagulazione, in particolare l'attività del fattore VII, le concentrazioni di fattore VIII e del fattore von Willebrand. Ci sono studi che indicano che l'integrazione di olio di pesce può ridurre la generazione di trombina. Al contrario, altri studi non sono riusciti a dimostrare cambiamenti significativi nei marcatori circolanti di trombosi in seguito alla somministrazione di PUFA omega-3. Da notare che questi studi sono stati condotti su pazienti senza diabete, quindi la conoscenza degli effetti degli omega-3 nei pazienti T2D con CVD trattati con una farmacoterapia ottimale (compresi i farmaci che influenzano la coagulazione) è limitata.

   Per quanto riguarda gli effetti dei PUFA omega-3 sull'attività fibrinolitica, i risultati sono controversi. In un singolo studio condotto 20 anni fa l'assunzione di PUFA omega-3 è stata associata a un aumento dell'attività dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno plasmatico (PAI-1) in pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente. È interessante notare che, in uno studio recente, la concentrazione e l'attività di PAI-1 sono aumentate maggiormente in seguito a bevande con PUFA ad alto contenuto di omega-3 rispetto a bevande con PUFA a basso contenuto di omega-3 negli uomini con sindrome metabolica. È stato anche dimostrato che rispetto alle misurazioni fibrinolitiche, l'assunzione acuta e cronica di olio di pesce può mostrare effetti opposti, sebbene la base meccanicistica sottostante non sia compresa. Sono necessarie ulteriori ricerche su questo effetto potenzialmente avverso sulla coagulazione nei pazienti con disturbi glicometabolici.

3. Disfunzione endoteliale e stress ossidativo Numerose prove collegano la disfunzione endoteliale al diabete mellito umano. La disfunzione endoteliale nel T2D contribuisce alla patogenesi e all'espressione clinica dell'aterosclerosi promuovendo l'infiammazione, la trombosi, la rigidità arteriosa e la regolazione alterata del tono e del flusso arterioso.

   L'aumento dello stress ossidativo nel sistema vascolare è un importante meccanismo di disfunzione endoteliale e insulino-resistenza nel diabete mellito. Ad esempio, i marcatori circolanti dello stress ossidativo, inclusi gli isoprostani F2 e gli anticorpi contro le lipoproteine ​​a bassa densità ossidate, sono aumentati negli esseri umani con T2D.

   Negli ultimi anni, prove crescenti collegano l'assunzione di PUFA omega-3 con un miglioramento della funzione endoteliale. I meccanismi attraverso i quali i PUFA omega-3 potrebbero influenzare la funzione endoteliale sono probabilmente molteplici e complessi. Potrebbero includere la soppressione del trombossano A2 o degli endoperossidi ciclici, una ridotta produzione di citochine, l'aumento della sintesi endoteliale di ossido nitrico, un miglioramento della sensibilità delle cellule muscolari lisce vascolari all'ossido nitrico e una ridotta espressione delle molecole di adesione endoteliale. La riduzione dello stress ossidativo con PUFA omega-3 nei pazienti con T2D può essere un importante fattore responsabile del miglioramento della funzione endoteliale. Tuttavia, non ci sono dati sufficienti sul miglioramento della funzione endoteliale e sulla riduzione dello stress ossidativo nei pazienti con T2D e CVD accertata.

4. Infiammazione L'infiammazione cronica può partecipare alla patogenesi dell'insulino-resistenza, del diabete di tipo 2 e delle malattie cardiovascolari e può essere un denominatore comune che collega l'obesità a questi stati patologici. Una varietà di citochine proinfiammatorie circolanti e di reagenti della fase acuta sono aumentate nell'obesità, nel diabete di tipo 2 e nelle malattie cardiovascolari. Inoltre, l'infiammazione cronica di basso grado che si verifica nel tessuto adiposo degli individui obesi è legata all'aumento della resistenza all'insulina e porta a disturbi nella secrezione di adipochine.

Sebbene ci siano dati divergenti sul fatto che i PUFA omega-3 riducano l'infiammazione, possono modulare la secrezione di adipochine dal tessuto adiposo. È stato dimostrato che aumentano i livelli plasmatici di adiponectina, che potrebbe essere un potenziale meccanismo attraverso il quale EPA e DHA migliorano la sensibilità all'insulina. Inoltre inducono la secrezione di leptina e visfatina e riducono l'espressione di diverse citochine proinfiammatorie dal tessuto adiposo, tra cui il fattore di necrosi tumorale TNFα, IL-6, la proteina chemiotattica dei monociti MCP-1 e PAI-1. Tuttavia, non ci sono studi clinici sul fatto che l'integrazione con PUFA omega-3 possa modulare l'infiammazione del tessuto adiposo nei pazienti con T2D e CVD.