Supplémentation en acides gras oméga-3 et biomarqueurs athérothrombotiques dans le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires.

L'étude donnera un aperçu de:

1. L'influence du niveau de base d'AGPI oméga-3 chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 (DT2) et de MCV sur la fonction endothéliale, l'agrégation plaquettaire et les biomarqueurs thrombotiques, inflammatoires et de stress oxydatif.
2. Le potentiel d'améliorer la fonction endothéliale, de réduire le stress oxydatif et de diminuer les biomarqueurs athérothrombotiques et inflammatoires avec la supplémentation avec une dose modérée d'AGPI oméga-3
3. Les mécanismes des effets cliniquement observés des AGPI oméga-3 chez les patients DT2 avec CVD.

CONTEXTE SCIENTIFIQUE L'incidence du diabète est en croissance dans le monde et le nombre de patients a déjà dépassé 360 millions et d'ici 2030, il atteindra 552 millions. La principale source de mortalité et de morbidité des patients diabétiques est la maladie cardiovasculaire (MCV). En moyenne, on estime que les personnes atteintes de diabète de type 2 (DT2) mourront 5 à 10 ans avant les personnes sans DT2, principalement en raison de maladies cardiovasculaires. Le traitement des maladies cardiovasculaires représente une grande partie des énormes coûts de santé imputables au DT2 (10 à 12 % des dépenses de santé européennes). Malgré des améliorations significatives dans le traitement des maladies cardiovasculaires avec des agents antiplaquettaires, des statines, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) et de nouveaux médicaments antidiabétiques, la mortalité des patients diabétiques atteints de maladies cardiovasculaires est continuellement significativement plus élevée que chez les personnes sans DT2. Ce schéma de risque cardiovasculaire élevé dans le diabète a été attribué à plusieurs facteurs médiateurs possibles, notamment le développement d'une maladie coronarienne multivasculaire plus étendue, la présence d'une contractilité systolique myocardique altérée, un dysfonctionnement endothélial diffus des petits vaisseaux et la présence d'une hypercoagulabilité ou état pro-thrombotique attribuable au diabète.

Le risque cardiovasculaire accru chez les patients atteints de DT2 est généré par les perturbations métaboliques liées au diabète (à la fois l'hyperglycémie et l'hypoglycémie) et cela comprend :

• la glycation irréversible des protéines intra- et extracellulaires entraînant des modifications de l'expression des gènes et l'induction d'un stress oxydatif entraînant un dysfonctionnement endothélial,
• activation de la protéine kinase C entraînant l'activation de la coagulation sanguine,
• augmentation des niveaux de divers biomarqueurs pro-athérothrombotiques et inflammatoires, par ex. marqueurs d'activation plaquettaire, génération de thrombine, endothéline, facteur von Willebrand, molécules d'adhésion (ex. VCAM-1, molécule d'adhésion des cellules endothéliales vasculaires), facteurs de croissance (VEGF), facteur VII, CRP, IL-6 (interleukine-6). De plus, il a été récemment décrit que l'hyperglycémie dans le DT2 conduit à une glycation non enzymatique du fibrinogène. Le fibrinogène glyqué conduit à des caillots de fibrine plus denses, plus rigides et plus résistants à la fibrinolyse, entraînant ainsi une charge thrombotique accrue,
• altération de la sécrétion des adipokines par le tissu adipeux chez les sujets obèses atteints de DT2. Il a été démontré qu'une plus grande adiposité, par ex. régule à la baisse la sécrétion d'adiponectine, une adipokine aux propriétés anti-inflammatoires et sensibilisantes à l'insuline.

Tous ces mécanismes pro-athérothrombotiques chez les patients DT2 pourraient potentiellement faire l'objet de nouveaux développements thérapeutiques, notamment chez les patients atteints de MCV. Une thérapie qui reste très prometteuse dans cette indication est la supplémentation en acides gras polyinsaturés oméga-3 (AGPI) bien que le mécanisme sous-jacent de leur action bénéfique ne soit pas connu avec précision. De nombreux essais prospectifs et rétrospectifs ont montré que la supplémentation en AGPI oméga-3 diminue le risque d'événements cardiovasculaires majeurs, tels que l'infarctus du myocarde, la mort cardiaque subite, la maladie coronarienne, la fibrillation auriculaire et, plus récemment, le décès chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque. Cependant, aucun de ces essais n'a été réalisé chez des patients atteints de DT2 avec MCV qui présentent le risque le plus élevé d'événements et où les avantages pourraient avoir une importance clinique considérable. De plus, à notre connaissance, il existe très peu d'essais cliniques randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo explorant les mécanismes du traitement par oméga-3 chez les patients atteints de DT2 avec une maladie cardiovasculaire documentée. Malgré cela, les directives de l'Association polonaise du diabète recommandent l'utilisation d'AGPI oméga-3 chez les patients diabétiques dans la prévention des complications macrovasculaires. De plus, il n'est pas clair si les avantages de la modification des processus physiopathologiques lors de la supplémentation en AGPI oméga-3 ne se produisent que chez les patients présentant leur déficit ou chez tous les patients atteints de diabète de type 2.

Bien qu'il existe plusieurs avantages potentiels à envisager un traitement par les AGPI oméga-3 chez les patients DT2 atteints d'une maladie vasculaire athéroscléreuse, certains de ces effets nécessitent une évaluation détaillée dans le cadre d'une étude clinique. Ils sont:

1. Activation plaquettaire et résistance aux agents antiplaquettaires. Le dysfonctionnement plaquettaire dans le diabète sucré est lié à plusieurs mécanismes, notamment les dérèglements métaboliques, le stress oxydatif et le dysfonctionnement endothélial. Ils conduisent à une forte réactivité plaquettaire qui a été associée à des complications athérothrombotiques chez les patients atteints de DT2. Par conséquent, le traitement antiplaquettaire est l'une des pierres angulaires de la prévention secondaire des événements athérothrombotiques chez les patients atteints de DT2.

   Des preuves récentes suggèrent que l'efficacité clinique de l'aspirine et du clopidogrel est compromise chez les sujets diabétiques par des mécanismes qui ne sont pas entièrement clairs. C'est l'une des raisons pour lesquelles les patients diabétiques continuent d'avoir un risque plus élevé d'événements cardiovasculaires indésirables par rapport aux patients non diabétiques.

   L'effet antiplaquettaire des AGPI n-3 a été exploré avec des résultats contradictoires. Récemment, les chercheurs ont démontré que l'ajout d'AGPI n-3 à la combinaison d'aspirine et de clopidogrel potentialise significativement la réponse plaquettaire au clopidogrel après une intervention coronarienne percutanée (ICP).

   Jusqu'à présent, il n'existe aucune étude évaluant les effets des AGPI n-3 sur la réactivité plaquettaire et la réponse aux agents antiplaquettaires chez les patients atteints de DT2 et de MCV.

2. Coagulation et fibrinolyse. Chez les patients atteints de DT2, il existe une augmentation générale des taux plasmatiques de facteurs procoagulants accompagnée d'une diminution de la capacité fibrinolytique.

   Les mécanismes de ces altérations sont complexes, la résistance à l'insuline et l'hyperglycémie étant clairement les coupables. Le résultat net des changements ci-dessus est une tendance accrue à la formation de caillots, le réseau de fibrine présentant une structure compacte et une résistance à la fibrinolyse. De plus, les niveaux accrus de fibrinogène observés dans le diabète sont en corrélation avec le degré d'hyperglycémie et avec la glycation du fibrinogène affectant la polymérisation de la fibrine et la réticulation médiée par le facteur XIII. Il convient de noter qu'il a été démontré qu'un contrôle métabolique altéré et des fluctuations marquées des taux de glucose plasmatique étaient liés à l'hypofibrinolyse associée à la formation de caillots de fibrine denses. Les différences dans la structure du caillot de fibrine et sa susceptibilité à la lyse observées dans le diabète de type 2 peuvent contribuer à l'augmentation du risque de MCV chez les patients diabétiques.

   Un certain nombre de mesures peuvent réduire l'environnement hypercoagulable dans le diabète, y compris le contrôle glycémique, avec la prévention de l'hypoglycémie et l'amélioration de la sensibilité à l'insuline. Parmi les agents pharmacologiques utilisés chez les patients atteints de DT2 et de MCV, la metformine, l'aspirine, les statines et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ont un effet favorable sur le système de coagulation et il a été démontré que tous réduisent les événements cardiovasculaires chez les diabétiques.

   Bien qu'il ne soit pas clair si les AGPI n-3 ont des effets cliniquement pertinents sur la résistance à l'insuline chez l'homme, ils peuvent affecter directement le système de coagulation via plusieurs mécanismes. Il a été montré que chez des sujets apparemment sains, les AGPI oméga-3 peuvent augmenter ou diminuer le fibrinogène plasmatique et les facteurs de coagulation, en particulier l'activité du facteur VII, les concentrations en facteur VIII et en facteur von Willebrand. Il existe des études indiquant que la supplémentation en huile de poisson peut réduire la génération de thrombine. À l'inverse, d'autres études n'ont pas réussi à démontrer des changements significatifs dans les marqueurs circulants de la thrombose après l'administration d'AGPI oméga-3. Il convient de noter que ces études ont été menées chez des patients non diabétiques, de sorte que les connaissances sur les effets des oméga-3 chez les patients DT2 avec MCV traités sur une pharmacothérapie optimale (y compris les médicaments affectant la coagulation) sont limitées.

   En ce qui concerne les effets des AGPI oméga-3 sur l'activité fibrinolytique, les résultats sont controversés. Dans une seule étude réalisée il y a 20 ans, la consommation d'AGPI oméga-3 a été associée à une activité accrue de l'inhibiteur de l'activateur plasmatique du plasminogène (PAI-1) chez les patients diabétiques non insulino-dépendants. Fait intéressant, dans une étude récente, la concentration et l'activité de PAI-1 ont augmenté davantage après une boisson riche en AGPI oméga-3 par rapport à une boisson à faible teneur en AGPI oméga-3 chez les hommes atteints du syndrome métabolique. Il a également été démontré qu'en ce qui concerne les mesures fibrinolytiques, l'apport aigu et chronique d'huile de poisson peut montrer des effets opposés, bien que la base mécaniste sous-jacente de cela ne soit pas comprise. Des recherches supplémentaires sont nécessaires sur cet effet potentiellement indésirable sur la coagulation chez les patients atteints de troubles glycométaboliques.

3. Dysfonction endothéliale et stress oxydatif Un grand nombre de preuves relient la dysfonction endothéliale au diabète sucré humain. La dysfonction endothéliale dans le DT2 contribue à la pathogenèse et à l'expression clinique de l'athérosclérose en favorisant l'inflammation, la thrombose, la rigidité artérielle et une régulation altérée du tonus et du débit artériels.

   L'augmentation du stress oxydatif dans le système vasculaire est un mécanisme important de la dysfonction endothéliale et de la résistance à l'insuline dans le diabète sucré. Par exemple, les marqueurs circulants du stress oxydatif, notamment les isoprostanes F2 et les anticorps dirigés contre les lipoprotéines de basse densité oxydées, sont augmentés chez les humains atteints de DT2.

   Ces dernières années, de plus en plus de preuves établissent un lien entre la consommation d'AGPI oméga-3 et une amélioration de la fonction endothéliale. Les mécanismes par lesquels les AGPI oméga-3 pourraient influencer la fonction endothéliale sont susceptibles d'être multiples et complexes. Ils pourraient inclure la suppression du thromboxane A2 ou des endoperoxydes cycliques, une production réduite de cytokines, la synthèse endothéliale augmentée d'oxyde nitrique, une amélioration de la sensibilité des cellules musculaires lisses vasculaires à l'oxyde nitrique et une expression réduite des molécules d'adhésion endothéliales. La réduction du stress oxydatif avec les AGPI oméga-3 chez les patients atteints de DT2 peut être un facteur important responsable de l'amélioration de la fonction endothéliale. Cependant, il n'y a pas suffisamment de données sur l'amélioration de la fonction endothéliale et la réduction du stress oxydatif chez les patients atteints de DT2 et de MCV établie.

4. Inflammation L'inflammation chronique peut participer à la pathogenèse de la résistance à l'insuline, du diabète de type 2 et des maladies cardiovasculaires et peut être un dénominateur commun qui relie l'obésité à ces états pathologiques. Une variété de cytokines pro-inflammatoires circulantes et de réactifs de phase aiguë sont augmentés dans l'obésité, le diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires. De plus, l'inflammation chronique de bas grade survenant dans le tissu adipeux des personnes obèses est liée à une résistance accrue à l'insuline et entraîne des perturbations dans la sécrétion des adipokines.

Bien qu'il existe des données divergentes quant à savoir si les AGPI oméga-3 réduisent l'inflammation, ils peuvent moduler la sécrétion d'adipokine par le tissu adipeux. Il a été démontré qu'ils augmentent les taux plasmatiques d'adiponectine, ce qui pourrait être un mécanisme potentiel par lequel l'EPA et le DHA améliorent la sensibilité à l'insuline. Ils induisent également la sécrétion de leptine et de visfatine et réduisent l'expression de plusieurs cytokines pro-inflammatoires du tissu adipeux, notamment le facteur de nécrose tumorale TNFα, l'IL-6, la protéine chimiotactique monocyte MCP-1 et le PAI-1. Cependant, il n'y a pas d'études cliniques sur la capacité de la supplémentation en AGPI oméga-3 à moduler l'inflammation du tissu adipeux chez les patients atteints de DT2 et de MCV.