Omega-3-fettsyror tillskott och aterotrombotiska biomarkörer vid typ 2-diabetes och kardiovaskulära sjukdomar.

Studien kommer att ge insikt i:

1. Inverkan av baslinjenivån av omega-3 PUFA hos patienter med typ 2-diabetes mellitus (T2D) och CVD på endotelfunktion, trombocytaggregation och trombotiska, inflammatoriska, oxidativ stressbiomarkörer.
2. Potentialen att förbättra endotelfunktionen, minska den oxidativa stressen och att minska de aterotrombotiska och inflammatoriska biomarkörerna med tillskott med en måttlig dos av omega-3 PUFA
3. Mekanismerna för de kliniskt observerade effekterna av omega-3 PUFA hos T2D-patienter med CVD.

VETENSKAPLIG BAKGRUND Incidensen av diabetes ökar i världen och antalet patienter har redan överstigit 360 miljoner och år 2030 kommer detta att stiga till 552 miljoner. Den största källan till dödlighet och sjuklighet hos diabetespatienter är hjärt-kärlsjukdom (CVD). I genomsnitt beräknas personer med typ 2-diabetes (T2D) dö 5-10 år före personer utan T2D, mest på grund av hjärt-kärlsjukdom. Behandlingen av hjärt-kärlsjukdomar står för en stor del av de enorma sjukvårdskostnader som kan hänföras till T2D (10-12 % av de europeiska hälsovårdsutgifterna). Trots betydande förbättringar av behandlingen av hjärt-kärlsjukdom med trombocythämmande medel, statiner, angiotensinomvandlande enzyminhibitorer (ACEI) och nyare antidiabetiska läkemedel är dödligheten hos diabetespatienter med hjärt-kärlsjukdom kontinuerligt signifikant högre än hos personer utan T2D. Detta mönster av förhöjd kardiovaskulär risk vid diabetes har tillskrivits flera möjliga medierande faktorer, inklusive utvecklingen av mer omfattande kranskärlssjukdom med flera kärl, förekomsten av nedsatt myokardiell systolisk kontraktilitet, diffus endoteldysfunktion i små kärl och närvaron av en hyperkoagulerbar eller protrombotiskt tillstånd som kan hänföras till diabetes.

Den ökade kardiovaskulära risken hos T2D-patienter genereras av metabola störningar relaterade till diabetes (både hyperglykemi och hypoglykemi) och det inkluderar:

• irreversibel glykering av intra- och extracellulära proteiner som leder till förändringar i genuttryck och induktion av oxidativ stress som leder till endotelial dysfunktion,
• aktivering av proteinkinas C vilket resulterar i aktivering av blodkoagulation,
• ökning av nivåerna av olika pro-aterotrombotiska och inflammatoriska biomarkörer t.ex. markörer för trombocytaktivering, trombingenerering, endotelin, von Willebrand-faktor, adhesionsmolekyler (t.ex. VCAM-1, vaskulär endotelcelladhesionsmolekyl), tillväxtfaktorer (VEGF), faktor VII, CRP, IL-6 (interleukin-6). Dessutom beskrevs det nyligen att hyperglykemi i T2D leder till icke-enzymatisk glykering av fibrinogen. Glykerat fibrinogen leder till tätare fibrinproppar som är styvare och mer motståndskraftiga mot fibrinolys, vilket leder till en ökad trombotisk börda,
• förändrad utsöndring av adipokiner av fettvävnad hos överviktiga personer med T2D. Det visades att större fetthalt t.ex. nedreglerar utsöndringen av adiponektin, ett adipokin med antiinflammatoriska och insulinsensibiliserande egenskaper.

Alla dessa pro-atherotrombotiska mekanismer hos T2D-patienter kan potentiellt vara föremål för ny utveckling inom behandlingen, särskilt hos patienter med CVD. En terapi som fortsätter att visa mycket lovande i denna indikation är tillskott med omega-3 fleromättade fettsyror (PUFA) även om den underliggande mekanismen för deras fördelaktiga verkan inte är exakt känd. Flera prospektiva och retrospektiva studier har visat att omega-3 PUFA-tillskott minskar risken för allvarliga kardiovaskulära händelser, såsom hjärtinfarkt, plötslig hjärtdöd, kranskärlssjukdom, förmaksflimmer och nu senast död hos patienter med hjärtsvikt. Ingen av dessa prövningar utfördes dock på T2D-patienter med hjärt-kärlsjukdom som löper störst risk för händelser och där fördelarna kan ha avsevärd klinisk betydelse. Dessutom finns det såvitt vi vet väldigt få randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade kliniska prövningar som utforskar mekanismerna för omega-3-behandling hos T2D-patienter med dokumenterad hjärt-kärlsjukdom. Trots det faktum rekommenderar Polish Diabetes Associations riktlinjer användning av omega-3 PUFA hos patienter med diabetes för att förebygga makrovaskulära komplikationer. Dessutom är det oklart om fördelarna med att modifiera de patofysiologiska processerna under tillskott med omega-3 PUFA endast förekommer hos patienter med deras brist eller hos alla patienter med typ 2-diabetes.

Även om det finns flera potentiella fördelar med behandling med omega-3 PUFA hos T2D-patienter med aterosklerotisk kärlsjukdom, kräver vissa av dessa effekter en detaljerad bedömning i en klinisk studie. Dom är:

1. Blodplättsaktivering och resistens mot trombocythämmande medel. Trombocytdysfunktion vid diabetes mellitus är relaterad till flera mekanismer - inklusive metaboliska störningar, oxidativ stress och endoteldysfunktion. De leder till hög trombocytreaktivitet som har associerats med aterotrombotiska komplikationer hos patienter med T2DM. Därför är trombocythämmande behandling en av hörnstenarna i sekundär prevention av aterotrombotiska händelser hos patienter med T2DM.

   Nya bevis tyder på att den kliniska effekten av både aspirin och klopidogrel äventyras hos patienter med diabetes av mekanismer som inte är helt klara. Detta är en av anledningarna till att diabetespatienter fortsätter att ha en högre risk för kardiovaskulära biverkningar jämfört med icke-diabetespatienter.

   Trombocythämmande effekten av n-3 PUFA har undersökts med inkonsekventa fynd. Nyligen har forskarna visat att tillsatsen av n-3 PUFA till kombinationen av acetylsalicylsyra och klopidogrel signifikant potentierar blodplättssvaret på klopidogrel efter perkutan kranskärlsintervention (PCI).

   Hittills finns det inga studier som utvärderar effekterna av n-3 PUFA på trombocytreaktivitet och respons på trombocythämmande medel hos patienter med T2D och CVD.

2. Koagulation och fibrinolys. Hos patienter med T2D finns en generell ökning av plasmanivåerna av prokoagulerande faktorer åtföljd av en minskad fibrinolytisk kapacitet.

   Mekanismerna för dessa förändringar är komplexa, med insulinresistens och hyperglykemi som tydliga orsaker. Nettoresultatet av ovanstående förändringar är en ökad tendens till koagelbildning, där fibrinnätverket uppvisar en kompakt struktur och motståndskraft mot fibrinolys. Dessutom korrelerar ökade fibrinogennivåer som observerats vid diabetes med graden av hyperglykemi och med fibrinogenglykering som påverkar fibrinpolymerisation och faktor XIII-medierad tvärbindning. Det bör noteras att försämrad metabol kontroll och markanta fluktuationer i plasmaglukosnivåer har visats vara relaterade till hypofibrinolys associerad med bildandet av täta fibrinproppar. Skillnaderna i fibrinkoagelstruktur och dess känslighet för lys som visat sig förekomma vid typ 2-diabetes kan bidra till ökningen av CVD-risken hos diabetespatienter.

   Ett antal åtgärder kan minska den hyperkoagulerbara miljön vid diabetes inklusive glykemisk kontroll, med undvikande av hypoglykemi och förbättring av insulinkänsligheten. Av de farmakologiska medel som används hos patienter med T2D och CVD har metformin, acetylsalicylsyra, statiner och angiotensinomvandlande enzymhämmare en gynnsam effekt på koagulationssystemet och alla har visat sig minska kardiovaskulära händelser vid diabetes.

   Även om det är oklart om n-3 PUFA har kliniskt relevanta effekter på insulinresistens hos människor, kan de påverka koagulationssystemet direkt via flera mekanismer. Det har visats att hos till synes friska försökspersoner kan omega-3 PUFA öka eller minska plasmafibrinogen och koagulationsfaktorer, i synnerhet faktor VII-aktivitet, faktor VIII och von Willebrand faktorkoncentrationer. Det finns studier som indikerar att tillskott av fiskolja kan minska trombingenereringen. Omvänt misslyckades andra studier med att visa signifikanta förändringar i cirkulerande markörer för trombos efter administrering av omega-3 PUFA. Observera att dessa studier har utförts på patienter utan diabetes, så kunskapen om effekterna av omega-3 hos T2D-patienter med hjärt-kärlsjukdom som behandlas på optimal farmakoterapi (inklusive läkemedel som påverkar koagulationen) är begränsad.

   När det gäller effekterna av omega-3 PUFA på fibrinolytisk aktivitet är resultaten kontroversiella. I en enda studie utförd för 20 år sedan har intag av omega-3 PUFA associerats med ökad plasmaplasminogenaktivatorhämmare (PAI-1) aktivitet hos icke-insulinberoende diabetes mellituspatienter. Intressant nog, i en nyligen genomförd studie ökade koncentrationen och aktiviteten av PAI-1 mer efter en dryck med hög omega-3 PUFA jämfört med dryck med låg omega-3 PUFA hos män med metabolt syndrom. Det visades också att med avseende på fibrinolytiska mätningar kan akut och kroniskt intag av fiskolja visa motsatta effekter, även om den underliggande mekanistiska grunden för detta inte är förstådd. Ytterligare forskning behövs om denna potentiellt negativa effekt på koagulationen hos patienter med glykometaboliska störningar.

3. Endoteldysfunktion och oxidativ stress En stor mängd bevis kopplar endoteldysfunktion till mänsklig diabetes mellitus. Endoteldysfunktion i T2D bidrar till patogenesen och det kliniska uttrycket av ateroskleros genom att främja inflammation, trombos, arteriell stelhet och försämrad reglering av arteriell tonus och flöde.

   Ökad oxidativ stress i kärlsystemet är en viktig mekanism för endoteldysfunktion och insulinresistens vid diabetes mellitus. Till exempel ökar cirkulerande markörer för oxidativ stress, inklusive F2-isoprostaner och antikroppar mot oxiderat lågdensitetslipoprotein, hos människor med T2D.

   Under de senaste åren har växande bevis kopplat intaget av omega-3 PUFA med en förbättring av endotelfunktionen. De mekanismer genom vilka omega-3 PUFA kan påverka endotelfunktionen är sannolikt flera och komplexa. De kan innefatta undertryckande av tromboxan A2 eller cykliska endoperoxider, en minskad produktion av cytokiner, den förstärkta endotelsyntesen av kväveoxid, en förbättring av vaskulära glatta muskelcellers känslighet för kväveoxid och ett minskat uttryck av endotelial adhesionsmolekyler. Minskningen av oxidativ stress med omega-3 PUFA hos patienter med T2D kan vara en viktig faktor som ansvarar för förbättringen av endotelfunktionen. Det finns dock inte tillräckligt med data om förbättringen av endotelfunktionen och minskningen av oxidativ stress hos patienter med T2D och etablerad CVD.

4. Inflammation Kronisk inflammation kan delta i patogenesen av insulinresistens, typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdom och kan vara en gemensam nämnare som kopplar fetma till dessa sjukdomstillstånd. En mängd olika cirkulerande proinflammatoriska cytokiner och akutfasreaktanter ökar vid fetma, typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdom. Dessutom är kronisk låggradig inflammation som förekommer i fettvävnaden hos överviktiga individer kopplad till ökad insulinresistens och leder till störningar i adipokinsekretionen.

Även om det finns olika data om omega-3 PUFA minskar inflammation kan de modulera adipokinutsöndring från fettvävnad. Det visades att de ökar plasmanivåerna av adiponektin, vilket kan vara en potentiell mekanism genom vilken EPA och DHA förbättrar insulinkänsligheten. De inducerar också utsöndring av leptin och visfatin och minskar uttrycket av flera proinflammatoriska cytokiner från fettvävnaden, inklusive tumörnekrosfaktor TNFa, IL-6, monocytkemotaktisk protein MCP-1 och PAI-1. Det finns dock inga kliniska studier om omega-3 PUFA-tillskott kan modulera fettvävnadsinflammation hos T2D-patienter med CVD.