Добавки омега-3 жирных кислот и атеротромботические биомаркеры при диабете 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваниях.

Исследование даст представление о:

1. Влияние исходного уровня омега-3 ПНЖК у больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) и ССЗ на функцию эндотелия, агрегацию тромбоцитов и биомаркеры тромботического, воспалительного, оксидативного стресса.
2. Потенциал улучшения эндотелиальной функции, снижения окислительного стресса и снижения атеротромботических и воспалительных биомаркеров при приеме умеренной дозы омега-3 ПНЖК
3. Механизмы клинически наблюдаемых эффектов омега-3 ПНЖК у больных СД2 с ССЗ.

НАУЧНЫЕ ПРЕДПОСЫЛКИ Заболеваемость сахарным диабетом в мире растет, число больных уже превысило 360 миллионов, а к 2030 г. оно возрастет до 552 миллионов. Основным источником смертности и заболеваемости больных сахарным диабетом являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). В среднем считается, что люди с диабетом 2 типа (СД2) умирают на 5-10 лет раньше, чем люди без СД2, в основном из-за сердечно-сосудистых заболеваний. На лечение сердечно-сосудистых заболеваний приходится большая часть огромных расходов на здравоохранение, связанных с СД2 (10-12% расходов на здравоохранение в Европе). Несмотря на значительные улучшения в лечении ССЗ с помощью антитромбоцитарных средств, статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и новых противодиабетических препаратов, смертность больных диабетом с ССЗ неизменно значительно выше, чем у людей без СД2. Этот паттерн повышенного сердечно-сосудистого риска при диабете объясняется несколькими возможными опосредованными факторами, включая развитие более обширного, многососудистого поражения коронарных артерий, наличие нарушения систолической сократимости миокарда, диффузную эндотелиальную дисфункцию мелких сосудов и наличие гиперкоагуляции. или протромботическое состояние, связанное с диабетом.

Повышенный сердечно-сосудистый риск у пациентов с СД2 обусловлен метаболическими нарушениями, связанными с диабетом (как гипергликемией, так и гипогликемией), в том числе:

• необратимое гликирование внутри- и внеклеточных белков, приводящее к изменению экспрессии генов и индукции окислительного стресса, приводящее к эндотелиальной дисфункции,
• активация протеинкиназы С, что приводит к активации свертывания крови,
• повышение уровней различных проатеротромботических и воспалительных биомаркеров, например маркеры активации тромбоцитов, образование тромбина, эндотелин, фактор фон Виллебранда, молекулы адгезии (например, VCAM-1, молекула адгезии эндотелиальных клеток сосудов), факторы роста (VEGF), фактор VII, CRP, IL-6 (интерлейкин-6). Более того, недавно было описано, что гипергликемия при СД2 приводит к неферментативному гликированию фибриногена. Гликированный фибриноген приводит к образованию более плотных сгустков фибрина, которые являются более жесткими и более устойчивыми к фибринолизу, что приводит к увеличению тромботической нагрузки.
• изменение секреции адипокинов жировой тканью у пациентов с ожирением и СД2. Было продемонстрировано, что большее ожирение, т.е. подавляет секрецию адипонектина, адипокина с противовоспалительными и инсулино-сенсибилизирующими свойствами.

Все эти проатеротромботические механизмы у больных СД2 потенциально могут стать предметом новых разработок в лечении, особенно у больных с ССЗ. Терапия, которая по-прежнему показывает большие перспективы в этом показании, — это добавки омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), хотя основной механизм их полезного действия точно не известен. Многочисленные проспективные и ретроспективные исследования показали, что добавки омега-3 ПНЖК снижают риск серьезных сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть, ишемическая болезнь сердца, мерцательная аритмия и, совсем недавно, смерть у пациентов с сердечной недостаточностью. Однако ни одно из этих испытаний не проводилось у пациентов с СД2 и сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые подвержены самому высокому риску событий и у которых польза может иметь большое клиническое значение. Более того, насколько нам известно, очень мало рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых клинических испытаний, изучающих механизмы лечения омега-3 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Несмотря на это, руководство Польской Диабетической Ассоциации рекомендует использовать омега-3 ПНЖК у пациентов с диабетом для профилактики макрососудистых осложнений. Кроме того, неясно, проявляются ли преимущества изменения патофизиологических процессов при приеме омега-3 ПНЖК только у пациентов с их дефицитом или у всех пациентов с диабетом 2 типа.

Хотя существует несколько потенциальных преимуществ терапии омега-3 ПНЖК у пациентов с СД2 с атеросклеротическим поражением сосудов, некоторые из этих эффектов требуют детальной оценки в ходе клинического исследования. Они есть:

1. Активация тромбоцитов и резистентность к антиагрегантам. Дисфункция тромбоцитов при сахарном диабете связана с несколькими механизмами, включая метаболические нарушения, окислительный стресс и дисфункцию эндотелия. Они приводят к высокой реактивности тромбоцитов, что связано с атеротромботическими осложнениями у пациентов с СД2. Поэтому антитромбоцитарная терапия является одним из краеугольных камней вторичной профилактики атеротромботических явлений у больных СД2.

   Недавние данные свидетельствуют о том, что клиническая эффективность как аспирина, так и клопидогреля снижается у пациентов с диабетом по механизмам, которые не совсем ясны. Это одна из причин, по которой у пациентов с диабетом по-прежнему более высокий риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с пациентами, не страдающими диабетом.

   Антиагрегантный эффект n-3 ПНЖК был изучен с противоречивыми результатами. Недавно исследователи продемонстрировали, что добавление n-3 ПНЖК к комбинации аспирина и клопидогреля значительно потенцирует реакцию тромбоцитов на клопидогрель после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ).

   До сих пор нет исследований, оценивающих влияние n-3 ПНЖК на реактивность тромбоцитов и ответ на антиагреганты у пациентов с СД2 и ССЗ.

2. Коагуляция и фибринолиз. У больных СД2 наблюдается общее повышение уровня прокоагулянтных факторов в плазме, сопровождающееся снижением фибринолитической способности.

   Механизмы этих изменений сложны, при этом явными виновниками являются резистентность к инсулину и гипергликемия. Конечным результатом вышеуказанных изменений является повышенная склонность к образованию тромбов, при этом фибриновая сеть демонстрирует компактную структуру и устойчивость к фибринолизу. Более того, повышенные уровни фибриногена, наблюдаемые при диабете, коррелируют со степенью гипергликемии и с гликированием фибриногена, влияющим на полимеризацию фибрина и перекрестное связывание, опосредованное фактором XIII. Следует отметить, что нарушение метаболического контроля и выраженные колебания уровня глюкозы в плазме связаны с гипофибринолизом, связанным с образованием плотных сгустков фибрина. Различия в структуре фибринового сгустка и его склонности к лизису, обнаруженные при диабете 2 типа, могут способствовать увеличению риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом.

   Ряд мер может уменьшить гиперкоагулянтную среду при диабете, включая контроль гликемии с предотвращением гипогликемии и улучшением чувствительности к инсулину. Из фармакологических препаратов, используемых у пациентов с СД2 и ССЗ, метформин, аспирин, статины и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента оказывают положительное влияние на систему свертывания крови, и все они, как было показано, уменьшают сердечно-сосудистые события при диабете.

   Хотя неясно, оказывает ли n-3 ПНЖК клинически значимое влияние на резистентность к инсулину у людей, они могут влиять на систему свертывания напрямую через несколько механизмов. Было показано, что у практически здоровых людей омега-3 ПНЖК могут увеличивать или уменьшать плазменный фибриноген и факторы свертывания крови, в частности активность фактора VII, концентрацию фактора VIII и фактора фон Виллебранда. Есть исследования, показывающие, что добавки с рыбьим жиром могут снизить образование тромбина. И наоборот, в других исследованиях не удалось продемонстрировать значительных изменений циркулирующих маркеров тромбоза после введения омега-3 ПНЖК. Следует отметить, что эти исследования проводились у пациентов без диабета, поэтому знания о влиянии омега-3 на пациентов с СД2 и ССЗ, получавших оптимальную фармакотерапию (включая препараты, влияющие на свертываемость крови), ограничены.

   Что касается влияния омега-3 ПНЖК на фибринолитическую активность, результаты противоречивы. В одном исследовании, проведенном 20 лет назад, прием омега-3 ПНЖК был связан с повышенной активностью ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Интересно, что в недавнем исследовании у мужчин с метаболическим синдромом концентрация и активность PAI-1 увеличились в большей степени после употребления напитка с высоким содержанием омега-3 ПНЖК по сравнению с напитком с низким содержанием омега-3 ПНЖК. Было также продемонстрировано, что в отношении измерений фибринолиза острое и хроническое потребление рыбьего жира может давать противоположные эффекты, хотя основная механистическая основа этого не понятна. Необходимы дальнейшие исследования этого потенциально неблагоприятного воздействия на свертываемость крови у пациентов с гликометаболическими нарушениями.

3. Эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс Большое количество доказательств связывает эндотелиальную дисфункцию с сахарным диабетом человека. Эндотелиальная дисфункция при СД2 способствует патогенезу и клиническому выражению атеросклероза, способствуя воспалению, тромбозу, жесткости артерий и нарушению регуляции артериального тонуса и кровотока.

   Повышенный окислительный стресс в сосудистой сети является важным механизмом эндотелиальной дисфункции и резистентности к инсулину при сахарном диабете. Например, у людей с СД2 повышены циркулирующие маркеры окислительного стресса, включая изопростаны F2 и антитела против окисленных липопротеинов низкой плотности.

   В последние годы появляется все больше данных, связывающих прием омега-3 ПНЖК с улучшением функции эндотелия. Механизмы, с помощью которых омега-3 ПНЖК могут влиять на функцию эндотелия, вероятно, многочисленны и сложны. Они могут включать подавление тромбоксана А2 или циклических эндоперекисей, снижение продукции цитокинов, усиление эндотелиального синтеза оксида азота, повышение чувствительности гладкомышечных клеток сосудов к оксиду азота и снижение экспрессии эндотелиальных молекул адгезии. Снижение окислительного стресса с помощью омега-3 ПНЖК у пациентов с СД2 может быть важным фактором, ответственным за улучшение функции эндотелия. Однако данных об улучшении функции эндотелия и снижении оксидативного стресса у пациентов с СД2 и установленным ССЗ недостаточно.

4. Воспаление Хроническое воспаление может участвовать в патогенезе инсулинорезистентности, диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний и может быть общим знаменателем, связывающим ожирение с этими болезненными состояниями. Количество циркулирующих провоспалительных цитокинов и острофазовых реагентов увеличивается при ожирении, диабете 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваниях. Кроме того, хроническое слабовыраженное воспаление, возникающее в жировой ткани лиц с ожирением, связано с повышенной инсулинорезистентностью и приводит к нарушению секреции адипокинов.

Хотя существуют разные данные о том, уменьшают ли омега-3 ПНЖК воспаление, они могут модулировать секрецию адипокинов из жировой ткани. Было продемонстрировано, что они повышают уровень адипонектина в плазме, что может быть потенциальным механизмом, с помощью которого ЭПК и ДГК улучшают чувствительность к инсулину. Они также индуцируют секрецию лептина и висфатина и снижают экспрессию нескольких провоспалительных цитокинов из жировой ткани, включая фактор некроза опухоли TNFα, IL-6, моноцитарный хемотаксический белок MCP-1 и PAI-1. Тем не менее, нет клинических исследований того, может ли добавка омега-3 ПНЖК модулировать воспаление жировой ткани у пациентов с СД2 с сердечно-сосудистыми заболеваниями.