過去および健常対照者における神経性過食症に苦しむ被験者におけるカテコールアミン枯渇に対する神経応答

バックグラウンド

モノアミン欠乏仮説は、気分、不安障害、依存症に関する神経生物学の最も確固たる理論の 1 つです。 モノアミン欠乏症も神経性過食症で重要な役割を果たしているという証拠が増えています. 多くの兆候は、神経性過食症におけるカテコールアミン系の障害を明らかにしました。 症候性過食症患者では、脳脊髄液および末梢血中のノルエピネフリンおよびドーパミンの濃度が健康な対照よりも低かった。 神経伝達物質ドーパミンは、やりがいのある刺激の処理に重要な役割を果たしていると考えられています。

カテコールアミン作動性機能と精神障害との関係を調査するための 1 つの有益なパラダイムには、α-メチル-パラチロシン (AMPT) の経口投与によって達成されるカテコールアミン枯渇に対する行動反応が含まれています。 この薬はチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤であるため、中枢のノルエピネフリンとドーパミンの貯蔵を枯渇させることにより、脳内のカテコールアミンの利用可能性を減らします. カテコールアミンの枯渇に対する反応には、個人差が比較的大きいことが一貫して観察されています。 この変化には、遺伝的要因が寄与していると考えられます。 COMT val-158-met 多型は、シナプス間隙に放出された後にカテコールアミンを代謝する酵素カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ (COMT) の活性に重要な役割を果たすことがわかった。 val-158対立遺伝子のホモ接合体の酵素活性は、met-158対立遺伝子のホモ接合体よりも約40%高い。 この酵素の高い活性は、カテコールアミン、特に前頭前野におけるドーパミンのより高い減少と関連していると考えられています.

以前の研究で、Gregor Hasler とその同僚は、神経性過食症の病態生理学においてノルエピネフリンとドーパミンが果たす役割を評価するために、カテコールアミンの枯渇を初めて使用しました。 この研究の結果は、カテコールアミン枯渇下で寛解した過食症の参加者が、報酬課題における動機付け行動の機能障害を示したことを明らかにしました。 さらに、この研究は、COMT val-158-met 多型が、カテコールアミン枯渇に対する行動応答の分散の一部を説明するという予備的な証拠を提供しました。 しかし、摂食障害では、遺伝的多型から神経活動、神経心理学的異常、摂食障害のリスクに至るまでの経路はまだ決定されていません。

この新しい研究では、研究者は、機能的磁気共鳴画像法 (fMRI) を使用して、誘発された過食症関連の神経心理学的異常の神経基質を調査したいと考えています。 追加の目標は、COMT val-158-met 多型が神経活動に及ぼす影響を調べることです。

以下では、研究者は中心的な仮説を提示します。

1. 寛解した過食症の参加者は、カテコールアミンの枯渇に続く報酬タスクで、やる気のある行動の障害と異常な神経活性化を明らかにします。
2. 寛解した過食症の参加者は、カテコールアミンの枯渇下でネガティブな画像のエンコード中に扁桃体の活性化が増加します。
3. COMT val-158-met 多型のホモ接合型 val-158 対立遺伝子を持つ参加者は、報酬タスク中に腹側線条体の活性化の増加を示します。
4. COMT val-158-met 多型の met-158 対立遺伝子を少なくとも 1 つ持つ参加者は、負の感情的な視覚情報のエンコード中に扁桃体の活性化が高くなります。

目的

この研究は、特定の遺伝因子の役割から特定のニューラルネットワークの活動、神経心理学的異常および臨床症状に至るまで、さまざまなレベルで神経性過食症の病因と病態生理学をさらに解明します。 それは、カテコールアミン作動性、特にドーパミン作動性神経伝達物質系に関連する神経性過食症の特定の病原性経路に重要な洞察を提供する可能性があります。 この神経伝達物質システムを標的とするさまざまな薬物が利用可能であるため、この研究は、個々の患者に合わせた新しい治療戦略の開発に直接役立つ可能性があります。

メソッド

寛解した過食症および健康な対照の参加者は、二重盲検のプラセボ対照クロスオーバーカテコールアミン/偽の枯渇研究に登録されます。

初期評価には、身体検査、構造化された精神医学的面接、臨床評価、および神経心理学的検査が含まれます。

AMPT を 24 時間以上投与すると、カテコールアミンの枯渇が誘導されます。 AMPTは主に軽度の鎮静を誘発するため、偽の枯渇には最初の投薬時点でのジフェンヒドラミンが含まれます。

以前の報告に基づいて、研究者は、最初の AMPT 投与の 30 時間後に最大の枯渇を予想しています。 その時点で血液サンプルを採取して、カテコールアミン合成の代理として血清プロラクチンレベルを測定します。 行動実験 (報酬と感情処理を評価するタスク) は、MR スキャナーで実施されます。 参加者は、最初の服用前、服用中、および服用後に、さまざまな自己報告評価を完了します。