Nervová odezva na depleci katecholaminů u subjektů trpících mentální bulimií v minulosti a ve zdravých kontrolách

Pozadí

Hypotéza nedostatku monoaminů je jednou z nejspolehlivějších teorií neurobiologie nálady, úzkostné poruchy a závislosti. Přibývá důkazů, že nedostatek monoaminů hraje důležitou roli také u mentální bulimie. Mnoho indikací odhalilo poruchu katecholaminového systému u mentální bulimie. U symptomatických bulimických pacientek byla koncentrace norepinefrinu a dopaminu v mozkomíšním moku a periferní krvi nižší než u zdravých kontrol. Předpokládá se, že neurotransmiter dopamin se významně podílí na zpracování odměňujících podnětů.

Jedno instruktivní paradigma pro zkoumání vztahu mezi katecholaminergní funkcí a psychiatrickými poruchami zahrnovalo behaviorální odpověď na depleci katecholaminů dosaženou perorálním podáním alfa-methyl-paratyrosinu (AMPT). Tento lék je inhibitor tyrosinhydroxylázy, a proto snižuje dostupnost katecholaminů v mozku vyčerpáním centrálních zásob norepinefrinu a dopaminu. Relativně velká interindividuální variabilita v odpovědi na depleci katecholaminů byla trvale pozorována. K této variaci mohou pravděpodobně přispívat genetické faktory. Bylo zjištěno, že COMT val-158-met polymorfismus hraje kritickou roli pro aktivitu enzymu katechol-O-methyltransferázy (COMT), který metabolizuje katecholaminy poté, co byly uvolněny do synaptické štěrbiny. Aktivita enzymu u jedinců homozygotních pro alelu val-158 je asi o 40 % vyšší než u homozygotů s alelou met-158. Předpokládá se, že vysoká aktivita tohoto enzymu je spojena s vyšším snížením katecholaminů, zejména dopaminu v prefrontálním kortexu.

V předchozí studii Gregor Hasler a kolegové byli první, kdo použil depleci katecholaminů k hodnocení rolí noradrenalinu a dopaminu v patofyziologii mentální bulimie. Výsledky této studie odhalily, že při vyčerpání katecholaminů remitovaní bulimičtí účastníci vykazovali dysfunkce v motivovaném chování v úkolu odměny. Kromě toho tato studie poskytla předběžný důkaz, že polymorfismus COMT val-158-met vysvětluje některé rozdíly v behaviorální odpovědi na depleci katecholaminů. U poruch příjmu potravy však zbývá určit cestu vedoucí od genetického polymorfismu k neurální aktivitě k neuropsychologickým abnormalitám k riziku poruch příjmu potravy.

Pomocí této nové studie chtějí vědci prozkoumat nervový substrát neuropsychologických abnormalit spojených s indukovanou bulimií pomocí funkčního zobrazování magnetickou rezonancí (fMRI). Dalším cílem je prozkoumat účinek polymorfismu COMT val-158-met na nervovou aktivitu.

V následujícím budou vyšetřovatelé prezentovat své hlavní hypotézy:

1. Remitovaní bulimičtí účastníci odhalí poruchy v motivovaném chování a abnormální nervovou aktivaci v úkolu odměny po vyčerpání katecholaminů.
2. Remitovaní bulimičtí účastníci budou vykazovat zvýšenou aktivaci amygdaly během kódování negativních obrázků při depleci katecholaminů.
3. Účastníci s homozygotními alelami val-158 polymorfismu COMT val-158-met budou vykazovat zvýšenou aktivaci ve ventrálním striatu během úkolu odměny.
4. Účastníci s alespoň jednou alelou met-158 polymorfismu COMT val-158-met budou vykazovat vyšší aktivaci amygdaly během kódování negativní emoční vizuální informace.

Objektivní

Tato studie dále objasní etiologii a patofyziologii mentální bulimie na různých úrovních, od role specifického genetického faktoru přes aktivitu specifických neuronových sítí až po neuropsychologické abnormality a klinické symptomy. Může poskytnout důležité poznatky o specifické patogenetické dráze bulimie nervosa související s katecholaminergním, zejména s dopaminergním neurotransmiterovým systémem. Vzhledem k tomu, že je k dispozici řada léků zaměřených na tento neurotransmiterový systém, může tato studie přímo informovat o vývoji nových terapeutických strategií přizpůsobených jednotlivým pacientům.

Metody

Účastníci s úlevou bulimické a zdravé kontrolní skupiny budou zařazeni do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované zkřížené studie katecholaminové/falešné deplece.

Počáteční hodnocení zahrnuje fyzikální vyšetření, strukturovaný psychiatrický rozhovor, klinické hodnocení a neuropsychologické testování.

Deplece katecholaminů bude vyvolána podáváním AMPT po dobu 24 hodin. Simulovaná deplece zahrnuje difenhydramin v časovém bodě prvního podání léku, protože AMPT většinou vyvolává mírnou sedaci.

Na základě předchozích zpráv vyšetřovatelé očekávají maximální vyčerpání 30 hodin po první dávce AMPT. V té době budou odebírány vzorky krve pro měření hladin prolaktinu v séru jako zástupné hodnoty syntézy katecholaminů. Behaviorální experimenty (úkoly hodnotící odměnu a emoční zpracování) budou prováděny v MR-skeneru. Účastníci vyplní různé sebehodnocení před prvním, během a po užití léků.