Реакция нервной системы на истощение запасов катехоламинов у субъектов, страдающих нервной булимией в прошлом, и у здоровых людей

Фон

Гипотеза дефицита моноаминов — одна из самых надежных теорий нейробиологии настроения, тревожного расстройства и зависимости. Появляется все больше доказательств того, что дефицит моноаминов также играет важную роль в развитии нервной булимии. По многим показаниям выявляется нарушение катехоламиновой системы при нервной булимии. У пациентов с симптомами булимии концентрация норадреналина и дофамина в спинномозговой жидкости и периферической крови была ниже, чем у здоровых людей. Считается, что нейротрансмиттер дофамин играет важную роль в обработке поощрительных стимулов.

Одна поучительная парадигма для исследования взаимосвязи между катехоламинергической функцией и психическими расстройствами включала поведенческую реакцию на истощение катехоламинов, достигаемую пероральным введением альфа-метилпаратирозина (AMPT). Это лекарство является ингибитором тирозингидроксилазы и поэтому снижает доступность катехоламинов в головном мозге, истощая центральные запасы норадреналина и дофамина. Постоянно наблюдались относительно большие межиндивидуальные различия в реакции на истощение запасов катехоламинов. Генетические факторы могут предположительно способствовать этой вариации. Было обнаружено, что полиморфизм СОМТ val-158-met играет критическую роль в активности фермента катехол-О-метилтрансферазы (СОМТ), который метаболизирует катехоламины после их высвобождения в синаптическую щель. Активность фермента у лиц, гомозиготных по аллелю val-158, примерно на 40% выше, чем у гомозиготных по аллелю met-158. Считается, что высокая активность этого фермента связана с более высоким восстановлением катехоламинов, особенно дофамина, в префронтальной коре.

В предыдущем исследовании Грегор Хаслер и его коллеги первыми использовали истощение катехоламинов для оценки роли норадреналина и дофамина в патофизиологии нервной булимии. Результаты этого исследования показали, что при истощении катехоламинов у участников с ремиссией булимии наблюдались дисфункции мотивированного поведения в задаче вознаграждения. Кроме того, это исследование предоставило предварительные доказательства того, что полиморфизм COMT val-158-met объясняет некоторую изменчивость поведенческого ответа на истощение запасов катехоламинов. Однако при расстройствах пищевого поведения еще предстоит определить путь, ведущий от генетического полиморфизма к нервной активности, нейропсихологическим аномалиям и риску расстройств пищевого поведения.

С помощью этого нового исследования исследователи хотят исследовать нервный субстрат индуцированных булимией нейропсихологических нарушений с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ). Дополнительной целью является изучение влияния полиморфизма COMT val-158-met на нейронную активность.

Далее исследователи представят свои основные гипотезы:

1. Участники с ремиттированной булимией обнаружат нарушения в мотивированном поведении и аномальную нервную активацию в задаче с вознаграждением после истощения катехоламинов.
2. Участники с ремиссией булимии будут демонстрировать повышенную активацию миндалевидного тела во время кодирования негативных изображений при истощении катехоламинов.
3. Участники с гомозиготными аллелями val-158 полиморфизма COMT val-158-met будут демонстрировать повышенную активацию вентрального полосатого тела во время задания с вознаграждением.
4. Участники с хотя бы одним аллелем met-158 полиморфизма COMT val-158-met будут демонстрировать более высокую активацию миндалевидного тела во время кодирования негативной эмоциональной визуальной информации.

Цель

Это исследование прояснит этиологию и патофизиологию нервной булимии на различных уровнях, начиная от роли специфического генетического фактора и заканчивая активностью специфических нейронных сетей, нейропсихологическими отклонениями и клиническими симптомами. Это может дать важную информацию о специфическом патогенетическом пути нервной булимии, связанном с катехоламинергической, в частности, с дофаминергической системой нейротрансмиттеров. Поскольку доступен ряд препаратов, нацеленных на эту систему нейротрансмиттеров, это исследование может напрямую информировать о разработке новых терапевтических стратегий, адаптированных к конкретным пациентам.

Методы

Участники, страдающие булимией в ремиссии, и здоровые участники контрольной группы будут включены в двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование катехоламинового/фиктивного истощения.

Первоначальная оценка включает физические осмотры, структурированное психиатрическое интервью, клинические оценки и нейропсихологическое тестирование.

Истощение катехоламинов будет вызвано введением AMPT в течение 24 часов. Имитация истощения включает дифенгидрамин в первый момент времени приема лекарства, потому что AMPT в основном вызывает легкий седативный эффект.

Основываясь на предыдущих отчетах, исследователи ожидают максимального истощения через 30 часов после первой дозы AMPT. В это время будут взяты образцы крови для измерения уровня пролактина в сыворотке крови в качестве показателя синтеза катехоламинов. Поведенческие эксперименты (задачи, оценивающие вознаграждение и обработку эмоций) будут проводиться на МРТ-сканере. Участники будут заполнять различные рейтинги самоотчетов до первого, во время и после приема лекарств.