Neurale Reaktion auf Catecholamin-Mangel bei Probanden, die in ihrer Vergangenheit an Bulimie und gesunden Kontrollpersonen litten

Hintergrund

Die Monoaminmangel-Hypothese ist eine der solidesten Theorien der Neurobiologie von Stimmung, Angststörung und Sucht. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass Monoaminmangel auch bei Bulimia nervosa eine wichtige Rolle spielt. Viele Hinweise ergaben eine Störung des Katecholaminsystems bei Bulimia nervosa. Bei symptomatischen Bulimie-Patienten war die Konzentration von Norepinephrin und Dopamin im Liquor cerebrospinalis und im peripheren Blut niedriger als bei gesunden Kontrollpersonen. Dem Neurotransmitter Dopamin wird eine wichtige Rolle bei der Verarbeitung von Belohnungsreizen zugeschrieben.

Ein aufschlussreiches Paradigma zur Untersuchung der Beziehung zwischen der katecholaminergen Funktion und psychiatrischen Störungen hat die Verhaltensreaktion auf die durch orale Verabreichung von alpha-Methylparatyrosin (AMPT) erreichte Katecholaminverarmung involviert. Dieses Medikament ist ein Tyrosinhydroxylase-Hemmer und reduziert daher die Verfügbarkeit von Katecholaminen im Gehirn, indem es die zentralen Noradrenalin- und Dopaminspeicher erschöpft. Eine relativ große interindividuelle Variation in der Reaktion auf den Katecholaminmangel wurde durchgehend beobachtet. Genetische Faktoren können möglicherweise zu dieser Variation beitragen. Es wurde festgestellt, dass der COMT-val-158-met-Polymorphismus eine entscheidende Rolle für die Aktivität des Enzyms Catechol-O-Methyltransferase (COMT) spielt, das Catecholamine metabolisiert, nachdem sie in den synaptischen Spalt freigesetzt wurden. Die Enzymaktivität bei Individuen, die homozygot für das val-158-Allel sind, ist etwa 40 % höher als bei Homozygoten des met-158-Allels. Es wird angenommen, dass eine hohe Aktivität dieses Enzyms mit einer stärkeren Reduktion von Katecholaminen, insbesondere von Dopamin im präfrontalen Cortex, verbunden ist.

In einer früheren Studie waren Gregor Hasler und Kollegen die ersten, die den Katecholaminabbau verwendeten, um die Rolle von Norepinephrin und Dopamin in der Pathophysiologie der Bulimia nervosa zu bewerten. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass Teilnehmer mit Bulimie unter Katecholaminmangel Funktionsstörungen im motivierten Verhalten bei einer Belohnungsaufgabe zeigten. Darüber hinaus lieferte diese Studie vorläufige Beweise dafür, dass der COMT-val-158-met-Polymorphismus einen Teil der Varianz in der Verhaltensreaktion auf den Katecholaminmangel erklärt. Bei Essstörungen bleibt jedoch der Weg, der vom genetischen Polymorphismus über neurale Aktivität zu neuropsychologischen Anomalien zum Risiko von Essstörungen führt, noch zu bestimmen.

Mit dieser neuen Studie wollen die Forscher das neuronale Substrat der induzierten Bulimie-assoziierten neuropsychologischen Auffälligkeiten mit funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) untersuchen. Ein weiteres Ziel ist es, die Wirkung des COMT-val-158-met-Polymorphismus auf die neurale Aktivität zu untersuchen.

Im Folgenden stellen die Forscher ihre zentralen Hypothesen vor:

1. Teilnehmer mit remittierter Bulimie zeigen Beeinträchtigungen im motivierten Verhalten und abnormale neuronale Aktivierung in einer Belohnungsaufgabe nach Katecholaminmangel.
2. Teilnehmer mit remittierter Bulimie zeigen eine erhöhte Amygdala-Aktivierung während der Kodierung negativer Bilder unter Katecholaminmangel.
3. Teilnehmer mit homozygoten Val-158-Allelen des COMT-Val-158-Met-Polymorphismus zeigen während einer Belohnungsaufgabe eine erhöhte Aktivierung im ventralen Striatum.
4. Teilnehmer mit mindestens einem Met-158-Allel des COMT-Val-158-Met-Polymorphismus zeigen eine höhere Amygdala-Aktivierung während der Kodierung negativer emotionaler visueller Informationen.

Zielsetzung

Diese Studie wird die Ätiologie und Pathophysiologie der Bulimia nervosa auf verschiedenen Ebenen weiter aufklären, von der Rolle eines spezifischen genetischen Faktors über die Aktivität spezifischer neuronaler Netzwerke bis hin zu neuropsychologischen Anomalien und klinischen Symptomen. Es kann wichtige Einblicke in einen spezifischen pathogenetischen Weg der Bulimia nervosa liefern, der mit dem katecholaminergen, insbesondere mit dem dopaminergen Neurotransmittersystem zusammenhängt. Da eine Reihe von Medikamenten verfügbar ist, die auf dieses Neurotransmittersystem abzielen, kann diese Studie direkt zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien beitragen, die auf einzelne Patienten zugeschnitten sind.

Methoden

Teilnehmer mit remittierter Bulimie und gesunde Kontrollteilnehmer werden in eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Cross-over-Catecholamin/Schein-Depletionsstudie aufgenommen.

Die Erstbeurteilung umfasst körperliche Untersuchungen, ein strukturiertes psychiatrisches Gespräch, klinische Bewertungen und neuropsychologische Tests.

Der Katecholaminabbau wird durch Verabreichung von AMPT über 24 Stunden induziert. Die Scheindepletion umfasst Diphenhydramin zum Zeitpunkt der ersten Medikamenteneinnahme, da AMPT meist eine leichte Sedierung induziert.

Basierend auf früheren Berichten erwarten die Forscher eine maximale Erschöpfung 30 Stunden nach der ersten Dosis AMPT. Zu diesem Zeitpunkt werden Blutproben entnommen, um den Serumprolaktinspiegel als Proxy für die Katecholaminsynthese zu messen. Verhaltensexperimente (Aufgaben zur Beurteilung von Belohnung und emotionaler Verarbeitung) werden in einem MR-Scanner durchgeführt. Die Teilnehmer werden vor der ersten, während und nach der Medikamenteneinnahme verschiedene Selbsteinschätzungen ausfüllen.