Nevral respons på katekolaminutarming hos personer som lider av bulimia nervosa i fortiden og sunne kontroller

Bakgrunn

Monoaminmangelhypotesen er en av de mest solide teoriene om nevrobiologien til humør, angstlidelser og avhengighet. Det er økende bevis for at monoaminmangel også spiller en viktig rolle ved bulimia nervosa. Mange indikasjoner avslørte en forstyrrelse av katekolaminsystemet ved bulimia nervosa. Hos symptomatiske bulimiske pasienter var konsentrasjonen av noradrenalin og dopamin i cerebrospinalvæske og perifert blod lavere enn hos friske kontroller. Nevrotransmitteren dopamin antas å være viktig involvert i behandlingen av givende stimuli.

Et lærerikt paradigme for å undersøke forholdet mellom katekolaminerg funksjon og psykiatriske lidelser har involvert atferdsresponsen på katekolaminutarming oppnådd ved oral administrering av alfa-metyl-paratyrosin (AMPT). Denne medisinen er en tyrosinhydroksylasehemmer, og derfor reduserer den tilgjengeligheten av katekolaminer i hjernen ved å tømme sentrale noradrenalin- og dopaminlagre. En relativt stor interindividuell variasjon i responsen på katekolaminutarming er konsekvent observert. Genetiske faktorer kan tenkes å bidra til denne variasjonen. COMT val-158-met polymorfismen ble funnet å spille en kritisk rolle for aktiviteten til enzymet katekol-O-metyltransferase (COMT) som metaboliserer katekolaminer etter at de har blitt frigjort til synaptisk spalte. Enzymaktiviteten hos individer som er homozygote for val-158-allelen er omtrent 40 % høyere enn hos homozygoter av met-158-allelen. En høy aktivitet av dette enzymet antas å være assosiert med en høyere reduksjon av katekolaminer, spesielt av dopamin i den prefrontale cortex.

I en tidligere studie var Gregor Hasler og kolleger de første som brukte katekolaminutarming for å evaluere rollene spilt av noradrenalin og dopamin i patofysiologien til bulimia nervosa. Resultatene av denne studien viste at under katekolaminutarming viste remitterte bulimiske deltakere funksjonssvikt i motivert atferd i en belønningsoppgave. I tillegg ga denne studien foreløpige bevis på at COMT val-158-met polymorfisme forklarer noe av variasjonen i atferdsresponsen på katekolaminutarming. Ved spiseforstyrrelser gjenstår imidlertid veien fra genetisk polymorfisme til nevral aktivitet til nevropsykologiske abnormiteter til risiko for spiseforstyrrelser å bli bestemt.

Med denne nye studien ønsker etterforskerne å undersøke det nevrale substratet til de induserte bulimiassosierte nevropsykologiske abnormitetene med funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI). Et tilleggsmål er å undersøke effekten av COMT val-158-met polymorfisme på nevral aktivitet.

I det følgende vil etterforskerne presentere sine sentrale hypoteser:

1. Remitterte bulimiske deltakere vil avsløre svekkelser i motivert atferd og unormal neural aktivering i en belønningsoppgave etter katekolaminutarming.
2. Remitterte bulimiske deltakere vil vise økt amygdala-aktivering under koding av negative bilder under katekolaminutarming.
3. Deltakere med homozygote val-158 alleler av COMT val-158-met polymorfisme vil vise en økt aktivering i ventrale striatum under en belønningsoppgave.
4. Deltakere med minst en met-158 allel av COMT val-158-met polymorfisme vil vise høyere amygdala-aktivering under kodingen av negativ emosjonell visuell informasjon.

Objektiv

Denne studien vil ytterligere belyse etiologien og patofysiologien til bulimia nervosa på ulike nivåer, alt fra rollen til en spesifikk genetisk faktor til aktiviteten til spesifikke nevrale nettverk til nevropsykologiske abnormiteter og kliniske symptomer. Det kan gi viktig innsikt i en spesifikk patogenetisk vei for bulimia nervosa relatert til katekolaminerge, spesielt til det dopaminerge nevrotransmittersystemet. Siden en rekke medikamenter rettet mot dette nevrotransmittersystemet er tilgjengelig, kan denne studien direkte informere utviklingen av nye terapeutiske strategier skreddersydd for individuelle pasienter.

Metoder

Remitterte bulimiske og friske kontrolldeltakere vil bli registrert i en dobbeltblind, placebokontrollert cross-over katekolamin/sham depletion-studie.

Den første vurderingen omfatter fysiske undersøkelser, et strukturert psykiatrisk intervju, kliniske vurderinger og nevropsykologisk testing.

Katekolaminutarming vil bli indusert ved administrering av AMPT over 24 timer. Sham-utarming inkluderer difenhydramin ved det første tidspunktet for medisininntak fordi AMPT for det meste induserer mild sedasjon.

Basert på tidligere rapporter forventer etterforskerne maksimal uttømming 30 timer etter den første dosen AMPT. Blodprøver vil bli tatt på det tidspunktet for å måle serumprolaktinnivåer som en proxy for katekolaminsyntese. Atferdseksperimenter (oppgaver som vurderer belønning og emosjonell prosessering) vil bli utført i en MR-skanner. Deltakerne vil gjennomføre ulike egenrapporteringsvurderinger før første, under og etter medisininntak.