Risposta neurale alla deplezione di catecolamine in soggetti affetti da bulimia nervosa nel loro passato e controlli sani

Sfondo

L'ipotesi della carenza di monoamine è una delle teorie più solide della neurobiologia dell'umore, del disturbo d'ansia e della dipendenza. C'è una crescente evidenza che anche la carenza di monoamine gioca un ruolo importante nella bulimia nervosa. Molte indicazioni hanno rivelato un disturbo del sistema delle catecolamine nella bulimia nervosa. Nei pazienti bulimici sintomatici, la concentrazione di noradrenalina e dopamina nel liquido cerebrospinale e nel sangue periferico era inferiore rispetto ai controlli sani. Si ritiene che il neurotrasmettitore dopamina sia coinvolto in modo importante nell'elaborazione di stimoli gratificanti.

Un paradigma istruttivo per indagare la relazione tra funzione catecolaminergica e disturbi psichiatrici ha coinvolto la risposta comportamentale alla deplezione di catecolamine ottenuta mediante somministrazione orale di alfa-metil-paratirosina (AMPT). Questo farmaco è un inibitore della tirosina idrossilasi e, pertanto, riduce la disponibilità di catecolamine nel cervello esaurendo le riserve centrali di noradrenalina e dopamina. È stata costantemente osservata una variazione interindividuale relativamente ampia nella risposta alla deplezione di catecolamine. I fattori genetici possono plausibilmente contribuire a questa variazione. È stato scoperto che il polimorfismo COMT val-158-met svolge un ruolo fondamentale per l'attività dell'enzima catecol-O-metiltransferasi (COMT) che metabolizza le catecolamine dopo che sono state rilasciate nella fessura sinaptica. L'attività enzimatica negli individui omozigoti per l'allele val-158 è superiore di circa il 40% rispetto agli omozigoti dell'allele met-158. Si ritiene che un'elevata attività di questo enzima sia associata a una maggiore riduzione delle catecolamine, in particolare della dopamina nella corteccia prefrontale.

In uno studio precedente, Gregor Hasler e colleghi sono stati i primi a utilizzare la deplezione di catecolamine per valutare i ruoli svolti da norepinefrina e dopamina nella fisiopatologia della bulimia nervosa. I risultati di questo studio hanno rivelato che sotto l'esaurimento delle catecolamine i partecipanti bulimici remessi hanno mostrato disfunzioni nel comportamento motivato in un compito di ricompensa. Inoltre, questo studio ha fornito prove preliminari che il polimorfismo COMT val-158-met spiega parte della varianza nella risposta comportamentale alla deplezione di catecolamine. Tuttavia, nei disturbi dell'alimentazione, resta da determinare il percorso che conduce dal polimorfismo genetico all'attività neurale, alle anomalie neuropsicologiche e al rischio di disturbi dell'alimentazione.

Con questo nuovo studio i ricercatori vogliono indagare il substrato neurale delle anomalie neuropsicologiche associate alla bulimia con la risonanza magnetica funzionale (fMRI). Un ulteriore obiettivo è esaminare l'effetto del polimorfismo COMT val-158-met sull'attività neurale.

Di seguito i ricercatori presenteranno le loro ipotesi centrali:

1. I partecipanti bulimici rimessi riveleranno menomazioni nel comportamento motivato e attivazione neurale anomala in un compito di ricompensa dopo l'esaurimento delle catecolamine.
2. I partecipanti bulimici rimessi mostreranno una maggiore attivazione dell'amigdala durante la codifica di immagini negative sotto deplezione di catecolamine.
3. I partecipanti con alleli omozigoti val-158 del polimorfismo COMT val-158-met mostreranno una maggiore attivazione nello striato ventrale durante un'attività di ricompensa.
4. I partecipanti con almeno un allele met-158 del polimorfismo COMT val-158-met mostreranno una maggiore attivazione dell'amigdala durante la codifica di informazioni visive emotive negative.

Obbiettivo

Questo studio chiarirà ulteriormente l'eziologia e la fisiopatologia della bulimia nervosa a vari livelli, che vanno dal ruolo di uno specifico fattore genetico all'attività di specifiche reti neurali alle anomalie neuropsicologiche e ai sintomi clinici. Può fornire importanti spunti su una specifica via patogenetica della bulimia nervosa correlata al sistema di neurotrasmettitori catecolaminergici, in particolare al sistema dopaminergico. Poiché è disponibile una gamma di farmaci mirati a questo sistema di neurotrasmettitori, questo studio può informare direttamente lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche su misura per i singoli pazienti.

Metodi

I partecipanti di controllo sani e bulimici rimessi saranno arruolati in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, cross-over di catecolamina/falsa deplezione.

La valutazione iniziale comprende esami fisici, un colloquio psichiatrico strutturato, valutazioni cliniche e test neuropsicologici.

La deplezione delle catecolamine sarà indotta dalla somministrazione di AMPT nell'arco di 24 ore. La finta deplezione include la difenidramina al primo momento di assunzione del farmaco perché l'AMPT induce principalmente una lieve sedazione.

Sulla base di rapporti precedenti, i ricercatori si aspettano la massima deplezione 30 ore dopo la prima dose di AMPT. In quel momento verranno prelevati campioni di sangue per misurare i livelli sierici di prolattina come proxy della sintesi delle catecolamine. Gli esperimenti comportamentali (compiti che valutano la ricompensa e l'elaborazione emotiva) saranno condotti in uno scanner RM. I partecipanti completeranno varie valutazioni di autovalutazione prima del primo, durante e dopo l'assunzione di farmaci.