Neurale respons op catecholaminedepletie bij proefpersonen die in het verleden aan boulimia nervosa leden en gezonde controles

Achtergrond

De monoaminedeficiëntiehypothese is een van de meest solide theorieën van de neurobiologie van stemming, angststoornis en verslaving. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat monoaminedeficiëntie ook een belangrijke rol speelt bij boulimia nervosa. Veel indicaties wezen op een stoornis van het catecholaminesysteem bij boulimia nervosa. Bij patiënten met symptomatische boulimia was de concentratie van noradrenaline en dopamine in cerebrospinale vloeistof en perifeer bloed lager dan bij gezonde controles. Aangenomen wordt dat de neurotransmitter dopamine een belangrijke rol speelt bij de verwerking van belonende stimuli.

Een leerzaam paradigma voor het onderzoeken van de relatie tussen catecholaminerge functie en psychiatrische stoornissen betreft de gedragsreactie op catecholaminedepletie die wordt bereikt door orale toediening van alfa-methyl-paratyrosine (AMPT). Dit medicijn is een tyrosinehydroxylaseremmer en vermindert daarom de beschikbaarheid van catecholamines in de hersenen door de centrale norepinefrine- en dopaminevoorraden uit te putten. Een relatief grote interindividuele variatie in de respons op catecholaminedepletie is consistent waargenomen. Mogelijk dragen genetische factoren bij aan deze variatie. Het COMT val-158-met-polymorfisme bleek een cruciale rol te spelen voor de activiteit van het enzym catechol-O-methyltransferase (COMT) dat catecholamines metaboliseert nadat ze zijn vrijgegeven in de synaptische spleet. De enzymactiviteit bij individuen die homozygoot zijn voor het val-158-allel is ongeveer 40% hoger dan bij homozygoten van het met-158-allel. Aangenomen wordt dat een hoge activiteit van dit enzym verband houdt met een hogere reductie van catecholamines, met name van dopamine in de prefrontale cortex.

In een eerdere studie waren Gregor Hasler en collega's de eersten die catecholaminedepletie gebruikten om de rol van noradrenaline en dopamine in de pathofysiologie van boulimia nervosa te evalueren. De resultaten van deze studie toonden aan dat onder catecholamine-uitputting remitted boulimia-deelnemers disfuncties vertoonden in gemotiveerd gedrag bij een beloningstaak. Bovendien leverde deze studie voorlopig bewijs dat COMT val-158-met-polymorfisme een deel van de variantie in de gedragsreactie op catecholaminedepletie verklaart. Bij eetstoornissen moet echter nog worden bepaald welke route leidt van genetisch polymorfisme naar neurale activiteit naar neuropsychologische afwijkingen naar het risico op eetstoornissen.

Met deze nieuwe studie willen de onderzoekers het neurale substraat van de geïnduceerde boulimia-geassocieerde neuropsychologische afwijkingen onderzoeken met functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI). Een bijkomend doel is om het effect van het COMT val-158-met polymorfisme op neurale activiteit te onderzoeken.

Hieronder presenteren de onderzoekers hun centrale hypothesen:

1. Deelnemers aan remissie van boulimia zullen stoornissen in gemotiveerd gedrag en abnormale neurale activering in een beloningstaak na catecholaminedepletie aan het licht brengen.
2. Deelnemers met remissie van boulimia zullen verhoogde amygdala-activering vertonen tijdens het coderen van negatieve foto's onder catecholaminedepletie.
3. Deelnemers met homozygote val-158-allelen van het COMT val-158-met-polymorfisme zullen een verhoogde activering in het ventrale striatum vertonen tijdens een beloningstaak.
4. Deelnemers met ten minste één met-158-allel van het COMT val-158-met-polymorfisme zullen een hogere amygdala-activering vertonen tijdens de codering van negatieve emotionele visuele informatie.

Objectief

Deze studie zal de etiologie en pathofysiologie van boulimia nervosa verder ophelderen op verschillende niveaus, variërend van de rol van een specifieke genetische factor tot de activiteit van specifieke neurale netwerken tot neuropsychologische afwijkingen en klinische symptomen. Het kan belangrijke inzichten verschaffen in een specifieke pathogenetische route van boulimia nervosa die verband houdt met het catecholaminerge, in het bijzonder met het dopaminerge neurotransmittersysteem. Aangezien er een reeks geneesmiddelen beschikbaar is die gericht zijn op dit neurotransmittersysteem, kan deze studie rechtstreeks bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën die zijn toegesneden op individuele patiënten.

methoden

Teruggegeven deelnemers aan boulimia en gezonde controlepersonen zullen worden opgenomen in een dubbelblinde, placebogecontroleerde cross-over catecholamine/sham-depletiestudie.

De eerste beoordeling omvat lichamelijk onderzoek, een gestructureerd psychiatrisch interview, klinische beoordelingen en neuropsychologische tests.

Catecholaminedepletie zal worden geïnduceerd door toediening van AMPT gedurende 24 uur. Schijnuitputting omvat difenhydramine op het eerste tijdstip van medicatie-inname, omdat AMPT meestal milde sedatie veroorzaakt.

Op basis van eerdere rapporten verwachten de onderzoekers een maximale uitputting 30 uur na de eerste dosis AMPT. Op dat moment zullen bloedmonsters worden genomen om serumprolactinespiegels te meten als een proxy voor catecholaminesynthese. Gedragsexperimenten (taken die beloning en emotionele verwerking beoordelen) zullen worden uitgevoerd in een MR-scanner. De deelnemers vullen voor de eerste, tijdens en na de medicatie-inname diverse zelfrapportages in.