Neural respons på katekolaminudtømning hos personer, der lider af bulimia nervosa i deres fortid og sunde kontroller

Baggrund

Monoaminmangelhypotesen er en af ​​de mest solide teorier om neurobiologien af ​​humør, angstlidelser og afhængighed. Der er stigende beviser for, at monoaminmangel også spiller en vigtig rolle ved bulimia nervosa. Mange indikationer afslørede en forstyrrelse af katekolaminsystemet ved bulimia nervosa. Hos symptomatiske bulimiske patienter var koncentrationen af ​​noradrenalin og dopamin i cerebrospinalvæske og perifert blod lavere end hos raske kontroller. Neurotransmitteren dopamin menes at være vigtig involveret i behandlingen af ​​givende stimuli.

Et instruktivt paradigme til at undersøge forholdet mellem katekolaminerg funktion og psykiatriske lidelser har involveret den adfærdsmæssige reaktion på katekolaminudtømning opnået ved oral administration af alfa-methyl-paratyrosin (AMPT). Denne medicin er en tyrosinhydroxylasehæmmer, og derfor reducerer den tilgængeligheden af ​​katekolaminer i hjernen ved at udtømme centrale noradrenalin- og dopaminlagre. En relativt stor interindividuel variation i responsen på katekolaminudtømning er konsekvent observeret. Genetiske faktorer kan tænkes at bidrage til denne variation. COMT val-158-met polymorfi viste sig at spille en kritisk rolle for aktiviteten af ​​enzymet catechol-O-methyltransferase (COMT), der metaboliserer katekolaminer, efter at de er blevet frigivet til den synaptiske kløft. Enzymaktiviteten hos individer, der er homozygote for val-158-allelen, er omkring 40 % højere end hos homozygoter af met-158-allelen. En høj aktivitet af dette enzym menes at være forbundet med en højere reduktion af katekolaminer, især af dopamin i den præfrontale cortex.

I en tidligere undersøgelse var Gregor Hasler og kolleger de første til at bruge katekolaminudtømning til at evaluere de roller, som noradrenalin og dopamin spiller i patofysiologien af ​​bulimia nervosa. Resultaterne af denne undersøgelse afslørede, at under katekolaminudtømning viste remitterede bulimiske deltagere dysfunktioner i motiveret adfærd i en belønningsopgave. Derudover gav denne undersøgelse foreløbige beviser for, at COMT val-158-met polymorfi forklarer noget af variansen i adfærdsreaktionen på katekolaminudtømning. Men i spiseforstyrrelser er vejen, der fører fra genetisk polymorfi til neural aktivitet til neuropsykologiske abnormiteter til risiko for spiseforstyrrelser, endnu ikke fastlagt.

Med denne nye undersøgelse ønsker efterforskerne at undersøge det neurale substrat for de inducerede bulimi-associerede neuropsykologiske abnormiteter med funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI). Et yderligere mål er at undersøge effekten af ​​COMT val-158-met polymorfi på neural aktivitet.

I det følgende vil efterforskerne præsentere deres centrale hypoteser:

1. Remitterede bulimiske deltagere vil afsløre svækkelser i motiveret adfærd og unormal neural aktivering i en belønningsopgave efter katekolaminudtømning.
2. Remitterede bulimiske deltagere vil vise øget amygdala-aktivering under kodning af negative billeder under katekolaminudtømning.
3. Deltagere med homozygote val-158 alleler af COMT val-158-met polymorfi vil vise en øget aktivering i det ventrale striatum under en belønningsopgave.
4. Deltagere med mindst én met-158-allel af COMT val-158-met polymorfi vil vise højere amygdala-aktivering under indkodningen af ​​negativ følelsesmæssig visuel information.

Objektiv

Denne undersøgelse vil yderligere belyse ætiologien og patofysiologien af ​​bulimia nervosa på forskellige niveauer, lige fra rollen som en specifik genetisk faktor til aktiviteten af ​​specifikke neurale netværk til neuropsykologiske abnormiteter og kliniske symptomer. Det kan give vigtig indsigt i en specifik patogenetisk vej for bulimia nervosa relateret til den katekolaminerge, især til det dopaminerge neurotransmittersystem. Da en række lægemidler rettet mod dette neurotransmittersystem er tilgængelige, kan denne undersøgelse direkte informere udviklingen af ​​nye terapeutiske strategier skræddersyet til individuelle patienter.

Metoder

Remitterede bulimiske og raske kontroldeltagere vil blive indskrevet i et dobbeltblindt, placebokontrolleret cross-over katekolamin/sham-depletionsstudie.

Den indledende vurdering omfatter fysiske undersøgelser, en struktureret psykiatrisk samtale, kliniske vurderinger og neuropsykologisk testning.

Katekolaminudtømning vil blive induceret ved administration af AMPT over 24 timer. Sham-depletering inkluderer diphenhydramin ved det første tidspunkt for indtagelse af medicin, fordi AMPT for det meste inducerer mild sedation.

Baseret på tidligere rapporter forventer efterforskerne maksimal depletering 30 timer efter den første dosis AMPT. Blodprøver vil blive taget på det tidspunkt for at måle serumprolaktinniveauer som en proxy for katekolaminsyntese. Adfærdseksperimenter (opgaver, der vurderer belønning og følelsesmæssig bearbejdning) vil blive udført i en MR-scanner. Deltagerne vil gennemføre forskellige selvrapporteringsvurderinger før den første, under og efter medicinindtagelse.