Reakcja neuronalna na niedobór katecholamin u osób cierpiących na bulimię psychiczną w ich przeszłości i zdrowych kontrolach

Tło

Hipoteza niedoboru monoamin jest jedną z najbardziej solidnych teorii neurobiologii nastroju, zaburzeń lękowych i uzależnień. Istnieje coraz więcej dowodów na to, że niedobór monoamin odgrywa również ważną rolę w bulimii. Wiele przesłanek wskazywało na zaburzenie układu katecholamin w bulimii. U pacjentek z bulimią objawową stężenie noradrenaliny i dopaminy w płynie mózgowo-rdzeniowym i krwi obwodowej było niższe niż u osób zdrowych. Uważa się, że dopamina, neuroprzekaźnik, jest istotnie zaangażowana w przetwarzanie bodźców nagradzających.

Jeden pouczający paradygmat do badania związku między funkcją katecholaminergiczną a zaburzeniami psychicznymi obejmował reakcję behawioralną na wyczerpanie katecholamin osiągnięte przez doustne podawanie alfa-metylo-paratyrozyny (AMPT). Lek ten jest inhibitorem hydroksylazy tyrozynowej, a zatem zmniejsza dostępność katecholamin w mózgu poprzez wyczerpywanie centralnych zapasów norepinefryny i dopaminy. Konsekwentnie obserwowano stosunkowo dużą zmienność międzyosobniczą w odpowiedzi na niedobór katecholamin. Czynniki genetyczne mogą prawdopodobnie przyczynić się do tej zmienności. Stwierdzono, że polimorfizm COMT val-158-met odgrywa kluczową rolę w aktywności enzymu katecholo-O-metylotransferazy (COMT), który metabolizuje katecholaminy po ich uwolnieniu do szczeliny synaptycznej. Aktywność enzymu u osobników homozygotycznych pod względem allelu val-158 jest o około 40% wyższa niż u homozygot allelu met-158. Uważa się, że wysoka aktywność tego enzymu wiąże się z większą redukcją katecholamin, zwłaszcza dopaminy w korze przedczołowej.

W poprzednim badaniu Gregor Hasler i współpracownicy jako pierwsi wykorzystali niedobór katecholamin do oceny roli noradrenaliny i dopaminy w patofizjologii bulimii. Wyniki tego badania ujawniły, że w przypadku wyczerpania katecholamin w remisji uczestnicy z bulimią wykazywali dysfunkcje w motywowanym zachowaniu w zadaniu z nagrodą. Ponadto badanie to dostarczyło wstępnych dowodów na to, że polimorfizm COMT val-158-met wyjaśnia niektóre różnice w odpowiedzi behawioralnej na wyczerpanie katecholamin. Jednak w przypadku zaburzeń odżywiania droga prowadząca od polimorfizmu genetycznego do aktywności nerwowej, nieprawidłowości neuropsychologicznych i ryzyka wystąpienia zaburzeń odżywiania pozostaje do ustalenia.

Dzięki temu nowemu badaniu badacze chcą zbadać podłoże nerwowe wywołanych bulimią związanych z bulimią nieprawidłowości neuropsychologicznych za pomocą funkcjonalnego obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (fMRI). Dodatkowym celem jest zbadanie wpływu polimorfizmu COMT val-158-met na aktywność neuronów.

Poniżej badacze przedstawią swoje główne hipotezy:

1. Osoby z bulimią z remisją ujawnią upośledzenie zmotywowanego zachowania i nieprawidłową aktywację neuronów w zadaniu nagrody po wyczerpaniu katecholamin.
2. Osoby z bulimią z remisją będą wykazywać zwiększoną aktywację ciała migdałowatego podczas kodowania negatywnych obrazów przy wyczerpaniu katecholamin.
3. Uczestnicy z homozygotycznymi allelami val-158 polimorfizmu COMT val-158-met wykażą zwiększoną aktywację w prążkowiu brzusznym podczas zadania nagrody.
4. Uczestnicy z co najmniej jednym allelem met-158 polimorfizmu COMT val-158-met będą wykazywać wyższą aktywację ciała migdałowatego podczas kodowania negatywnych emocjonalnych informacji wizualnych.

Cel

Niniejsze badanie pozwoli na dalsze wyjaśnienie etiologii i patofizjologii żarłoczności psychicznej na różnych poziomach, począwszy od roli określonego czynnika genetycznego, poprzez aktywność określonych sieci neuronowych, aż po nieprawidłowości neuropsychologiczne i objawy kliniczne. Może dostarczyć ważnych informacji na temat specyficznego szlaku patogenetycznego bulimii związanego z układem katecholaminergicznym, w szczególności z układem neuroprzekaźników dopaminergicznych. Ponieważ dostępnych jest wiele leków ukierunkowanych na ten system neuroprzekaźników, badanie to może bezpośrednio przyczynić się do opracowania nowych strategii terapeutycznych dostosowanych do indywidualnych pacjentów.

Metody

Osoby z bulimią i osoby zdrowe z remisją zostaną włączone do podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania krzyżowego usuwania katecholamin/pozorowanego wyczerpywania.

Wstępna ocena obejmuje badanie fizykalne, ustrukturyzowany wywiad psychiatryczny, oceny kliniczne i testy neuropsychologiczne.

Wyczerpanie katecholamin zostanie wywołane podawaniem AMPT przez 24 godziny. Pozorowane wyczerpanie obejmuje difenhydraminę w momencie pierwszego przyjęcia leku, ponieważ AMPT wywołuje głównie łagodną sedację.

Na podstawie wcześniejszych doniesień badacze spodziewają się maksymalnego wyczerpania 30 godzin po pierwszej dawce AMPT. W tym czasie zostaną pobrane próbki krwi w celu zmierzenia poziomu prolaktyny w surowicy jako przybliżenia syntezy katecholamin. Eksperymenty behawioralne (zadania oceniające nagrodę i przetwarzanie emocjonalne) zostaną przeprowadzone na skanerze MR. Uczestnicy będą wypełniać różne oceny samoopisowe przed pierwszym, w trakcie i po przyjęciu leku.