Neural respons på katekolaminutarmning hos personer som lider av bulimia nervosa i sina förflutna och friska kontroller

Bakgrund

Monoaminbristhypotesen är en av de mest solida teorierna inom neurobiologin av humör, ångestsyndrom och beroende. Det finns allt fler bevis för att monoaminbrist också spelar en viktig roll vid bulimia nervosa. Många indikationer avslöjade en störning av katekolaminsystemet vid bulimia nervosa. Hos symtomatiska bulimiska patienter var koncentrationen av noradrenalin och dopamin i cerebrospinalvätska och perifert blod lägre än hos friska kontroller. Signalsubstansen dopamin tros vara viktig involverad i bearbetningen av givande stimuli.

Ett lärorikt paradigm för att undersöka sambandet mellan katekolaminerg funktion och psykiatriska störningar har involverat beteendesvaret på katekolaminutarmning som uppnås genom oral administrering av alfa-metyl-paratyrosin (AMPT). Denna medicin är en tyrosinhydroxylas-hämmare och minskar därför tillgängligheten av katekolaminer i hjärnan genom att utarma centrala noradrenalin- och dopaminförråd. En relativt stor interindividuell variation i svaret på katekolaminutarmning har konsekvent observerats. Genetiska faktorer kan tänkas bidra till denna variation. COMT val-158-met polymorfismen visade sig spela en avgörande roll för aktiviteten av enzymet katekol-O-metyltransferas (COMT) som metaboliserar katekolaminer efter att de har frigjorts i synapspalten. Enzymaktiviteten hos individer som är homozygota för val-158-allelen är cirka 40 % högre än hos homozygoter av met-158-allelen. En hög aktivitet av detta enzym tros vara associerad med en högre minskning av katekolaminer, särskilt av dopamin i den prefrontala cortex.

I en tidigare studie var Gregor Hasler och kollegor de första att använda katekolaminutarmning för att utvärdera rollerna som spelas av noradrenalin och dopamin i patofysiologin av bulimia nervosa. Resultaten av denna studie visade att under katekolaminutarmning visade remitterade bulimiska deltagare dysfunktioner i motiverat beteende i en belöningsuppgift. Dessutom gav denna studie preliminära bevis för att COMT val-158-met polymorfism förklarar en del av variansen i beteendesvaret på katekolaminutarmning. Vid ätstörningar återstår dock vägen från genetisk polymorfism till neural aktivitet till neuropsykologiska avvikelser till risken för ätstörningar att fastställas.

Med denna nya studie vill utredarna undersöka det neurala substratet för de inducerade bulimiassocierade neuropsykologiska abnormiteterna med funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI). Ett ytterligare mål är att undersöka effekten av COMT val-158-met polymorfism på neural aktivitet.

I det följande kommer utredarna att presentera sina centrala hypoteser:

1. Remitterade bulimiska deltagare kommer att avslöja försämringar i motiverat beteende och onormal neural aktivering i en belöningsuppgift efter katekolaminutarmning.
2. Remitterade bulimiska deltagare kommer att visa ökad amygdalaaktivering under kodning av negativa bilder under katekolaminutarmning.
3. Deltagare med homozygota val-158 alleler av COMT val-158-met polymorfism kommer att visa en ökad aktivering i ventral striatum under en belöningsuppgift.
4. Deltagare med minst en met-158 allel av COMT val-158-met polymorfism kommer att visa högre amygdalaaktivering under kodningen av negativ känslomässig visuell information.

Mål

Denna studie kommer att ytterligare belysa etiologin och patofysiologin för bulimia nervosa på olika nivåer, allt från rollen av en specifik genetisk faktor till aktiviteten hos specifika neurala nätverk till neuropsykologiska abnormiteter och kliniska symtom. Det kan ge viktiga insikter i en specifik patogenetisk väg för bulimia nervosa relaterad till katekolaminerga, särskilt till det dopaminerga neurotransmittorsystemet. Eftersom en rad läkemedel som riktar sig till detta neurotransmittorsystem är tillgängliga, kan denna studie direkt informera utvecklingen av nya terapeutiska strategier skräddarsydda för individuella patienter.

Metoder

Remitterade bulimiska och friska kontrolldeltagare kommer att inkluderas i en dubbelblind, placebokontrollerad cross-over katekolamin-/skenutarmningsstudie.

Den initiala bedömningen omfattar fysiska undersökningar, en strukturerad psykiatrisk intervju, kliniska betyg och neuropsykologiska tester.

Katekolaminutarmning kommer att induceras genom administrering av AMPT under 24 timmar. Sham-utarmning inkluderar difenhydramin vid den första tidpunkten för medicinintag eftersom AMPT oftast inducerar mild sedering.

Baserat på tidigare rapporter förväntar sig utredarna maximal utarmning 30 timmar efter den första dosen AMPT. Blodprover kommer att tas vid den tidpunkten för att mäta serumprolaktinnivåer som en proxy för katekolaminsyntes. Beteendeexperiment (uppgifter som bedömer belöning och känslomässig bearbetning) kommer att genomföras i en MR-skanner. Deltagarna kommer att fylla i olika självrapporteringar före det första, under och efter medicinintaget.