Resposta neural à depleção de catecolaminas em indivíduos que sofrem de bulimia nervosa em seus controles anteriores e saudáveis

Fundo

A Hipótese da Deficiência de Monoamina é uma das teorias mais sólidas da neurobiologia do humor, transtorno de ansiedade e vício. Há evidências crescentes de que a deficiência de monoamina também desempenha um papel importante na bulimia nervosa. Muitas indicações revelaram um distúrbio do sistema de catecolaminas na bulimia nervosa. Em pacientes bulímicos sintomáticos, a concentração de norepinefrina e dopamina no líquido cefalorraquidiano e no sangue periférico foi menor do que em controles saudáveis. Acredita-se que o neurotransmissor dopamina esteja envolvido de maneira importante no processamento de estímulos recompensadores.

Um paradigma instrutivo para investigar a relação entre a função catecolaminérgica e os transtornos psiquiátricos envolveu a resposta comportamental à depleção de catecolaminas obtida pela administração oral de alfa-metil-paratirosina (AMPT). Este medicamento é um inibidor da tirosina hidroxilase e, portanto, reduz a disponibilidade de catecolaminas no cérebro ao esgotar os estoques centrais de norepinefrina e dopamina. Uma variação interindividual relativamente grande na resposta à depleção de catecolaminas tem sido consistentemente observada. Fatores genéticos podem contribuir para essa variação. Verificou-se que o polimorfismo COMT val-158-met desempenha um papel crítico para a atividade da enzima catecol-O-metiltransferase (COMT) que metaboliza as catecolaminas após terem sido liberadas na fenda sináptica. A atividade enzimática em indivíduos homozigotos para o alelo val-158 é cerca de 40% maior do que em homozigotos para o alelo met-158. Acredita-se que uma alta atividade dessa enzima esteja associada a uma maior redução de catecolaminas, particularmente de dopamina no córtex pré-frontal.

Em um estudo anterior, Gregor Hasler e colegas foram os primeiros a usar a depleção de catecolaminas para avaliar os papéis desempenhados pela noradrenalina e dopamina na fisiopatologia da bulimia nervosa. Os resultados deste estudo revelaram que, sob depleção de catecolaminas, os participantes bulímicos remitidos apresentaram disfunções no comportamento motivado em uma tarefa de recompensa. Além disso, este estudo forneceu evidências preliminares de que o polimorfismo COMT val-158-met explica parte da variação na resposta comportamental à depleção de catecolaminas. No entanto, nos transtornos alimentares, o caminho que leva do polimorfismo genético à atividade neural, às anormalidades neuropsicológicas e ao risco de transtornos alimentares ainda precisa ser determinado.

Com este novo estudo, os pesquisadores querem investigar o substrato neural das anormalidades neuropsicológicas associadas à bulimia induzida com ressonância magnética funcional (fMRI). Um objetivo adicional é examinar o efeito do polimorfismo COMT val-158-met na atividade neural.

A seguir, os investigadores apresentarão suas hipóteses centrais:

1. Os participantes bulímicos remitidos revelarão deficiências no comportamento motivado e ativação neural anormal em uma tarefa de recompensa após a depleção de catecolaminas.
2. Os participantes bulímicos remitidos mostrarão ativação aumentada da amígdala durante a codificação de imagens negativas sob depleção de catecolaminas.
3. Os participantes com alelos homozigóticos val-158 do polimorfismo COMT val-158-met mostrarão uma ativação aumentada no corpo estriado ventral durante uma tarefa de recompensa.
4. Os participantes com pelo menos um alelo met-158 do polimorfismo COMT val-158-met apresentarão maior ativação da amígdala durante a codificação da informação visual emocional negativa.

Objetivo

Este estudo elucidará ainda mais a etiologia e a fisiopatologia da bulimia nervosa em vários níveis, desde o papel de um fator genético específico até a atividade de redes neurais específicas, anormalidades neuropsicológicas e sintomas clínicos. Pode fornecer informações importantes sobre uma via patogenética específica da bulimia nervosa relacionada ao sistema catecolaminérgico, em particular ao sistema de neurotransmissores dopaminérgicos. Uma vez que está disponível uma variedade de medicamentos direcionados a esse sistema de neurotransmissores, este estudo pode informar diretamente o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas adaptadas a pacientes individuais.

Métodos

Os participantes saudáveis ​​e bulímicos remitidos serão inscritos em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, cross-over de depleção de catecolamina/simulação.

A avaliação inicial compreende exames físicos, uma entrevista psiquiátrica estruturada, avaliações clínicas e testes neuropsicológicos.

A depleção de catecolaminas será induzida pela administração de AMPT durante 24 horas. A depleção simulada inclui difenidramina no primeiro momento de ingestão do medicamento, porque AMPT induz principalmente sedação leve.

Com base em relatórios anteriores, os investigadores esperam depleção máxima 30 horas após a primeira dose de AMPT. Amostras de sangue serão coletadas nesse momento para medir os níveis séricos de prolactina como um indicador da síntese de catecolaminas. Experimentos comportamentais (tarefas que avaliam recompensa e processamento emocional) serão conduzidos em um scanner de ressonância magnética. Os participantes completarão várias avaliações de autorrelato antes da primeira, durante e após a ingestão da medicação.