アルツハイマー病および混合性認知症におけるコリンエステラーゼ阻害剤に対する良好な臨床反応の予測因子
軽度および中等度のアルツハイマー病および混合性認知症におけるコリンエステラーゼ阻害剤に対する良好な臨床反応の予測因子：自然主義的研究
背景と目的: この自然主義的研究の目的は: コリンエステラーゼ阻害剤 (ChEI) に対する良好な反応を予測できる要因を分析すること。たとえば、年齢、性別、学校教育、軽度 (CDR 1) または中等度のアルツハイマー病 (AD) など。 ,(CDR 2)、アポリタンパク質イプシロン 4 (APOE Ɛ4) などの認知および臨床反応。 また、Minimental State of Examination (MMSE) に対する反応に応じて患者を分類しました。 最後に、APO E とシトクロム P450 2D6 (CYP2D6) の多型を確認し、応答を Apo E のさまざまな対立遺伝子型と、とりわけ野生型ホモ接合体 (wt/wt) とそれらの多型 (CYP2D6*3,*4) と関連付けようとしました。 、*5、*6 および 10) の CYP 2D6。
患者と方法: 129 人の患者が AD または AD + 脳血管疾患 (CVD) 軽度または中等度と診断されました。 12ヶ月の治療後、97人の患者が研究を完了しました。 それらは（4回）評価されました。 最初の訪問では、ChEI を服用せずに、3、6、および 12 か月の治療後に、ドネペジルまたはリバスチグミンまたはガランタミンを服用していました。 また、DNA の遺伝子型を決定するために 5 mL の血液サンプルを抽出しました。 各訪問で、認知、機能、気分、および行動の尺度を適用しました。 良好な応答者は、MMSE で 2 点以上のスコアを獲得した者と定義されました。
結果と結論: 縦断的分析では、軽度の AD 患者と 3 か月で良好な応答者は、12 か月で良好な応答者と見なされました。 他の研究と比較して、良い応答者の割合が高くなりました (27.8%)。 投与量と APOE および CYP 2D6 多型の間に相関はありませんでしたが、5mg の投与量ですでに臨床結果を得ています。
調査の概要
詳細な説明
ジェノタイピング用のゲノム DNA は、エチレンジアミン四酢酸 (EDTA) (Wizard Genomic DNA Purification Kit: Promega®、米国) で収集された全血液サンプルから抽出され、分析まで摂氏マイナス 70 度 (-70ºC) で凍結保存されました。 APOE ジェノタイピング (対立遺伝子 Ɛ2、Ɛ3、および Ɛ4) のために、DNA サンプルをポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) によって増幅し、続いて Haemophilus haemolyticus 制限エンドヌクレアーゼ I (HhaI) で消化し、制限断片長多型 (RFLP) 分析を行いました。ヒクソンとバーニア。
CYP2D6*3、CYP2D6*4、および CYP2D6*6 対立遺伝子は、テトラプライマー PCR によって調査され、CYP2D6*5 対立遺伝子は、CYP2D6 遺伝子全体の欠失を示すものであり、Hersberger らによって記述された方法に従って、ロング PCR 反応によって同定されました。アル。 CYP2D6*10 対立遺伝子は、Baclig らに従って PCR によって増幅されました。 RFLP分析は、II型制限酵素(HphI)を用いて行った。 すべての分析で、陽性対照と陰性対照が含まれていました。
Epsilon 3、Epsilon 3 (Ɛ3Ɛ3)、CYP2D6*3/4/5/6/10-nor の特定の変異を持つ被験者は、野生型および機能的対立遺伝子保因者として分類されます。 2 つの欠陥のある対立遺伝子を持つ被験者は低代謝者 (PM) として分類され、ヘテロ接合体は高代謝型 (EM) として分類されました。
研究の種類
入学 (実際)
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
-国立老化研究所およびアルツハイマー病協会ワークグループの基準によるAD診断またはCVDを伴うADおよび国立神経学的およびコミュニケーション障害および脳卒中およびアルツハイマー病および関連障害協会（NINCDS-ADRDA）の基準
除外基準:
- 軽度の認知障害のある患者;
- 純粋な血管性認知症、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症、皮質基底核変性症などの他のタイプの認知症。
- 重度の認知症 (CDR 3)
- 既にChEIを服用中の方、
- 第一研究者と主治医との間で合意が得られなかった場合。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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アルツハイマー病または混合性認知症
患者は 4 回評価されました。
最初の診察では、コリンエステラーゼ阻害剤 (ChEI) を服用せずに、ChEI を服用してから 3、6、および 12 か月後。
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第１グループはドネペジル（５または１０ｍｇ）を受け取り、第２グループはガランタミン（１６または２４ｍｇ）を受け取った。第３グループはリバスチグミン（３または４、５または６ｍｇ ＢＩＤ）を担当医師に従って受け取った。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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認知結果
時間枠：患者は、2009 年 6 月から 2013 年 3 月までの 4 回、コリンエステラーゼ阻害剤による治療の 3、6、12 か月後 (最大 12 か月) に評価されました。
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臨床評価：検査された臨床領域とそれぞれの評価ツールは、グローバル認知 - MMSE、時計描画テストスコア、および Mattis Dementia Rating Scale - DRS でした。
患者は 2009 年 6 月から 2013 年 3 月の間に見られました。
良好な臨床応答者は、12 か月の治療後に MMSE でスコアが 2 以上の人であり、中立者は -1 から +1 の間のスコアを持ち、悪い応答者は同じ期間にスコアが ≤ -2 でした。
MMSE で 2 点以上を獲得したサブグループは、非常に優れた応答者として定義されました。
患者は 4 回診察を受けました: 最初の診察時 (n=129)、3 回目 (n=114)、6 回目 (n=105)、12 か月の治療時 (n=97)。
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患者は、2009 年 6 月から 2013 年 3 月までの 4 回、コリンエステラーゼ阻害剤による治療の 3、6、12 か月後 (最大 12 か月) に評価されました。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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遺伝子および生化学的分析
時間枠：APOE および CYP 2D6 多型の対立遺伝子型を応答と関連付けるため (最大 12 か月)
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ジェノタイピング用のゲノム DNA は、EDTA (Wizard Genomic DNA Purification Kit: Promega®、米国) で収集された全血液サンプルから抽出され、分析まで -70ºC で凍結保存されました。
APOE ジェノタイピング (対立遺伝子 Ɛ2、Ɛ3、および Ɛ4) のために、DNA サンプルをポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) によって増幅し、続いて HhaI で消化し、制限断片長多型 (RFLP) 分析を行いました。 /4/5/6/10-nor 特定の変異は、野生型および機能的対立遺伝子保因者として分類されます。患者は 4 回診察されました (主要転帰を参照)。
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APOE および CYP 2D6 多型の対立遺伝子型を応答と関連付けるため (最大 12 か月)
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その他の成果指標
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メジャーの説明 |
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ドネペジル濃度の測定
時間枠：12ヶ月の治療後、ドネペジルの濃度が測定されました
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05-250 ng/mL であったヒト血漿中のドネペジル濃度の定量には、液体クロマトグラフィー-エレクトロスプレー イオン化タンデム質量分析法を使用しました。 分析は、1525 バイナリ ポンプ、2777 サンプル マネージャー、TCM/CHM カラム オーブン、正イオン化モードで使用されるエレクトロ スプレー イオン源を備えた Quattro LC トリプル四重極質量分析計で構成される Waters システムで実行されました。 MassLynx v.4.1 ソフトウェアを分析に使用しました。 LC 分離は、ACT の ACE C18 カラムで 30 ℃で実施しました。 移動相は、ギ酸とメタノール (38:62) で 1 mL/分の流速に調整された 2 mM 酢酸アンモニウム水溶液 (pH 3.2) で構成されていました。 実行時間は 2.8 分で、注入量は 20 µL でした。 内部標準はインダパミダです。 分析物は、メタノールを使用したタンパク質沈殿手順によって血漿サンプルから抽出されました。 この方法は、バイオアベイラビリティおよび生物学的同等性研究に関する FDA ガイダンスに従って開発および検証されました。 |
12ヶ月の治療後、ドネペジルの濃度が測定されました
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Paulo Caramelli, Profesor、Federal University of Minas Gerais
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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