Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Прогностические факторы хорошего клинического ответа на ингибиторы холинэстеразы при болезни Альцгеймера и смешанной деменции

10 сентября 2014 г. обновлено: Luís Felipe José Ravic de Miranda, Federal University of Minas Gerais

Прогностические факторы хорошего клинического ответа на ингибиторы холинэстеразы при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести и смешанной деменции: натуралистическое исследование

Предпосылки и цели: Цели этого натуралистического исследования заключались в следующем: проанализировать факторы, которые могли бы предсказывать хороший ответ на ингибиторы холинэстеразы (ChEI), такие как: возраст, пол, школьное образование, легкая (CDR 1) или умеренная болезнь Альцгеймера (AD). ,(CDR 2), аполипротеин эпсилон 4 (APOE Ɛ4), среди прочего, в их когнитивном и клиническом ответе. Мы также классифицировали пациентов в соответствии с их реакцией на минимальную оценку психического состояния (MMSE). Наконец, мы увидели полиморфизмы Аро Е и цитохрома P450 2D6 (CYP2D6) и попытались сопоставить ответ с различными аллельными формами Аро Е и, среди прочего, с гомозиготами дикого типа (wt/wt) и их полиморфизмами (CYP2D6*3,*4). , *5, *6 и 10) CYP 2D6.

Пациенты и методы. У 129 пациентов был диагностирован БА или БА в сочетании с цереброваскулярным заболеванием (ССЗ) легкой или средней степени тяжести. Через 12 месяцев лечения 97 пациентов завершили исследование. Они оценивались (четыре) раза. В первый визит, не принимая ХЭИ, через 3, 6 и 12 месяцев лечения принимали донепезил или ривастигмин или галантамин. Мы также извлекли 5 мл образца крови для генотипирования ДНК. При каждом посещении применялись когнитивные, функциональные шкалы, шкалы настроения и поведения. Хорошие респонденты были определены как те, кто набрал > 2 баллов по шкале MMSE.

Результаты и заключение. При лонгитюдном анализе пациенты с легким течением болезни Альцгеймера и хорошим ответом через 3 месяца считались хорошим ответом через 12 месяцев. Мы получили более высокий процент хороших респондентов по сравнению с другими исследованиями (27,8%). Не было никакой корреляции между дозой, полиморфизмами АРОЕ и CYP 2D6, хотя мы уже получили клинические результаты при дозе 5 мг.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Геномную ДНК для генотипирования экстрагировали из образцов общей крови, собранных в этилендиаминтетрауксусной кислоте (ЭДТА) (Wizard Genomic DNA Purification Kit: Promega®, США), и хранили в замороженном виде при отрицательной температуре семьдесят градусов Цельсия (-70ºC) до проведения анализа. Для генотипирования АРОЕ (аллели Ɛ2, Ɛ3 и Ɛ4) образцы ДНК амплифицировали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим расщеплением рестрикционной эндонуклеазой I Haemophilus haemolyticus (HhaI) и анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ), как описано ранее Хиксон и Вернье.

Аллели CYP2D6*3, CYP2D6*4 и CYP2D6*6 исследовали с помощью ПЦР с тетрапраймерами, а аллель CYP2D6*5, представляющая делецию всего гена CYP2D6, идентифицировали с помощью длинной реакции ПЦР в соответствии с методом, описанным Hersberger et al. др. Аллель CYP2D6*10 амплифицировали с помощью ПЦР, следуя рекомендациям Baclig et al. анализ RFLP проводили с рестрикционным ферментом II типа (HphI). Для всех анализов были включены положительный и отрицательный контроли.

Субъекты, несущие специфические мутации Epsilon 3, Epsilon 3 (Ɛ3Ɛ3), CYP2D6*3/4/5/6/10-nor, классифицируются как носители аллелей дикого типа и функциональных аллелей. Субъекты, несущие два дефектных аллеля, были классифицированы как медленные метаболизаторы (PM), а гетерозиготные - как экстенсивные метаболизаторы (EM).

Тип исследования

Наблюдательный

Регистрация (Действительный)

129

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 59 лет до 92 года (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Метод выборки

Невероятностная выборка

Исследуемая популяция

Подходящими пациентами были те, кто спонтанно обращался в амбулаторные отделения для диагностики и имел когнитивные, функциональные и, во многих случаях, поведенческие симптомы.

Описание

Критерии включения:

- Диагноз БА или БА с ССЗ в соответствии с критериями Национального института старения и рабочей группы Ассоциации болезни Альцгеймера, а также Национального института неврологических и коммуникативных расстройств и инсульта и Ассоциации болезни Альцгеймера и связанных с ней расстройств (NINCDS-ADRDA)

Критерий исключения:

  • Пациенты с легкими когнитивными нарушениями;
  • Другие виды деменции, такие как чисто сосудистая деменция, лобно-височная деменция, деменция с тельцами Леви, кортико-базальная дегенерация;
  • Тяжелая деменция (CDR 3)
  • Тем, кто уже принимал ЧЭИ,
  • Если не было соглашения между первым исследователем и лечащим врачом.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

Когорты и вмешательства

Группа / когорта
Вмешательство/лечение
Болезнь Альцгеймера или смешанная деменция
Больных обследовали четыре раза. В первую консультацию без приема ингибиторов холинэстеразы (ХЭИ), через 3, 6 и 12 месяцев приема ХЭИ.
Лекарство: ингибиторы холинэстеразы
Первая группа получала донепезил (5 или 10 мг), вторая группа получала галантамин (16 или 24 мг) Третья группа получала ривастигмин (3 или 4,5 или 6 мг два раза в день) по назначению лечащего врача.
Другие имена:
  • Не применимо

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Когнитивные результаты
Временное ограничение: Пациенты обследованы с 06/2009 по 03/2013 четыре раза - первый визит (без приема лекарств), через три, шесть и 12 месяцев лечения ингибиторами холинэстеразы (до 12 месяцев).
Клиническая оценка. Были изучены клинические области и соответствующие инструменты оценки: глобальное познание — MMSE, оценка теста рисования часов и рейтинговая шкала Mattis Dementia Rating Scale — DRS). Пациенты наблюдались в период с 06/2009 по 03/2013. Хорошими клиническими ответчиками были те, кто набрал ≥ 2 баллов по шкале MMSE после 12 месяцев лечения, нейтральные имели баллы от -1 до +1, а плохие ответившие набрали ≤ -2 за тот же период. Подгруппа, набравшая > 2 баллов по шкале MMSE, была определена как очень хорошо реагирующая. Пациенты были осмотрены четыре раза: при первой консультации (n=129), через три (n=114), шесть (n=105) и двенадцать месяцев лечения (n=97).
Пациенты обследованы с 06/2009 по 03/2013 четыре раза - первый визит (без приема лекарств), через три, шесть и 12 месяцев лечения ингибиторами холинэстеразы (до 12 месяцев).

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Генетические и биохимические анализы
Временное ограничение: Сопоставить аллельные формы полиморфизмов АРОЕ и CYP 2D6 с ответом (до 12 мес)
Геномную ДНК для генотипирования выделяли из образцов тотальной крови, собранных в ЭДТА (Wizard Genomic DNA Purification Kit: Promega®, USA), и хранили в замороженном виде при -70ºC до проведения анализа. Для генотипирования АРОЕ (аллели Ɛ2, Ɛ3 и Ɛ4) образцы ДНК амплифицировали с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим расщеплением с помощью HhaI и анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ), как ранее описано субъектами, несущими Ɛ3Ɛ3, CYP2D6*3. /4/5/6/10-nor специфические мутации классифицируются как носители дикого типа и функциональных аллелей. Пациенты наблюдались четыре раза (см. Первичный исход).
Сопоставить аллельные формы полиморфизмов АРОЕ и CYP 2D6 с ответом (до 12 мес)

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Определение концентрации донепезила
Временное ограничение: Через 12 месяцев лечения измеряли концентрацию донепезила.

Мы использовали тандемную масс-спектрометрию с жидкостной хроматографией и ионизацией электрораспылением для количественного определения концентрации донепезила в плазме крови человека, которая составляла 05-250 нг/мл.

Анализы проводились на системе Waters, состоящей из бинарного насоса 1525, менеджера образцов 2777, печи для колонок TCM/CHM и тройного квадрупольного масс-спектрометра Quattro LC, оснащенного источником ионов электрораспыления, используемым в режиме положительной ионизации. Для анализа использовалось программное обеспечение MassLynx v.4.1. ЖХ-разделение проводили на колонке ACE C18 фирмы ACT при 30 ◦C. Подвижная фаза состояла из 2 мМ водного раствора ацетата аммония (рН 3,2), скорректированного муравьиной кислотой и метанолом (38:62), при скорости потока 1 мл/мин. Время выполнения составляло 2,8 мин, а объем инъекции составлял 20 мкл. Внутренний стандарт – индапамида. Аналиты экстрагировали из образцов плазмы методом преципитации белка с использованием метанола. Метод был разработан и утвержден в соответствии с руководством FDA по исследованиям биодоступности и биоэквивалентности.
Через 12 месяцев лечения измеряли концентрацию донепезила.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Federal University of Minas Gerais

Следователи

  • Учебный стул: Paulo Caramelli, Profesor, Federal University of Minas Gerais

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 июня 2009 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 марта 2013 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 марта 2013 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

5 июля 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

10 июля 2014 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

11 июля 2014 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оценивать)

12 сентября 2014 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

10 сентября 2014 г.

Последняя проверка

1 сентября 2014 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 0172/2010

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться