Les facteurs prédictifs d'une bonne réponse clinique aux inhibiteurs de la cholinestérase dans la maladie d'Alzheimer et la démence mixte
Les facteurs prédictifs d'une bonne réponse clinique aux inhibiteurs de la cholinestérase dans la maladie d'Alzheimer légère et modérée et la démence mixte : une étude naturaliste
Contexte et objectifs : Les objectifs de cette étude naturaliste étaient : d'analyser les facteurs qui pourraient être prédictifs d'une bonne réponse aux inhibiteurs de la cholinestérase (ChEI), tels que : l'âge, le sexe, la scolarité, la maladie d'Alzheimer (MA) légère (CDR 1) ou modérée. ,(CDR 2), Apoliprotéine epsilon 4 (APOE Ɛ4), entre autres, dans leur réponse cognitive et clinique. Nous avons également classé les patients en fonction de leur réponse au Mini Mental State of Examination (MMSE). Enfin nous avons vu les polymorphismes de l'APO E et du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) et avons essayé de corréler la réponse avec différentes formes alléliques de l'Apo E et entre autres avec les homozygotes de type sauvage (wt/wt) et leurs polymorphismes (CYP2D6*3,*4 , *5, *6 et 10) du CYP 2D6.
Patients et méthodes : 129 patients ont été diagnostiqués comme MA ou MA + maladie cérébrovasculaire (MCV) légère ou modérée. Après 12 mois de traitement, 97 patients ont terminé l'étude. Ils ont été évalués (quatre) fois. Lors de la première visite, sans prise de ChEI, après 3, 6 et 12 mois de traitement, ils prenaient du donépézil ou de la rivastigmine ou de la galantamine. Nous avons également extrait 5 ml d'échantillon de sang pour génotyper l'ADN. À chaque visite, nous avons appliqué des échelles cognitives, fonctionnelles, d'humeur et de comportement. Les bons répondeurs ont été définis comme ceux qui ont obtenu un score > 2 au MMSE.
Résultats et conclusion : Dans l'analyse longitudinale, les patients atteints de MA légère et bons répondeurs à 3 mois ont été considérés comme de bons répondeurs à 12 mois. Nous avons obtenu un taux plus élevé de bons répondeurs par rapport aux autres recherches (27,8 %). Il n'y avait pas de corrélation entre la dose, les polymorphismes APOE et CYP 2D6, bien que nous ayons déjà obtenu des résultats cliniques avec la dose posologique de 5 mg.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'ADN génomique pour le génotypage a été extrait d'échantillons de sang total prélevés dans de l'acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA) (Kit de purification d'ADN génomique Wizard : Promega®, États-Unis) et conservé congelé à soixante-dix degrés Celsius négatifs (-70 °C) jusqu'à l'analyse. Pour le génotypage APOE (allèles Ɛ2, Ɛ3 et Ɛ4), les échantillons d'ADN ont été amplifiés par réaction en chaîne par polymérase (PCR), suivie d'une digestion avec l'endonucléase de restriction Haemophilus haemolyticus I (HhaI) et l'analyse du polymorphisme de longueur des fragments de restriction (RFLP), comme décrit précédemment par Hixson et Vernier.
Les allèles CYP2D6*3, CYP2D6*4 et CYP2D6*6 ont été étudiés par PCR tétra-amorce et l'allèle CYP2D6*5, qui présente la délétion complète du gène CYP2D6, a été identifié par réaction PCR longue, selon la méthode décrite par Hersberger et Al. L'allèle CYP2D6*10 a été amplifié par PCR selon Baclig et al. et l'analyse RFLP a été effectuée avec l'enzyme de restriction de type II (HphI). Pour toutes les analyses, des témoins positifs et négatifs ont été inclus.
Les sujets porteurs d'Epsilon 3, Epsilon 3 (Ɛ3Ɛ3), CYP2D6*3/4/5/6/10-nor mutations spécifiques sont classés comme porteurs d'allèles de type sauvage et fonctionnels. Les sujets porteurs de deux allèles défectueux ont été classés en métaboliseurs lents (PM) et les hétérozygotes en métaboliseurs rapides (EM).
Type d'étude
Inscription (Réel)
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critère d'intégration:
- Diagnostic de MA ou MA avec CVD selon les critères du National Institute on Aging and the Alzheimer's Association workgroup and the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA)
Critère d'exclusion:
- Patients atteints de troubles cognitifs légers ;
- D'autres types de démence, comme la démence vasculaire pure, la démence frontotemporale, la démence à corps de Lewy, la dégénérescence corticobasale ;
- Démence sévère (CDR 3)
- Ceux qui prenaient déjà ChEI,
- S'il n'y a pas eu d'accord entre le premier chercheur et le médecin traitant.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
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Maladie d'Alzheimer ou démence mixte
Les patients ont été évalués quatre fois.
Lors de la première consultation, sans prise d'inhibiteurs de la cholinestérase (ChEI), après trois, six et 12 mois de prise de ChEI.
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Le premier groupe a reçu du donépézil (5 ou 10 mg) le deuxième groupe a reçu de la galantamine (16 ou 24 mg) Le troisième groupe a reçu de la rivastigmine (3 ou 4,5 ou 6 mg BID) selon le médecin traitant.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Résultats cognitifs
Délai: Les patients ont été évalués du 06/2009 au 03/2013 à quatre reprises - première visite (sans prise de médicaments), après trois, six et 12 mois de traitement avec des inhibiteurs de la cholinestérase (jusqu'à 12 mois)
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Évaluation clinique : les domaines cliniques examinés et les outils d'évaluation respectifs étaient : la cognition globale - MMSE, le score du test de dessin d'horloge et l'échelle d'évaluation de la démence de Mattis - DRS).
Les patients ont été vus entre 06/2009 et 03/2013.
Les bons répondeurs cliniques étaient ceux qui avaient un score ≥ 2 au MMSE après 12 mois de traitement, les neutres avaient des scores compris entre -1 et +1 et les mauvais répondeurs un score ≤ -2 à la même période.
Un sous-groupe qui a obtenu un score > 2 au MMSE a été défini comme de très bons répondeurs.
Les patients ont été vus quatre fois : à la première consultation (n=129), à trois (n=114), six (n=105) et douze mois de traitement (n=97).
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Les patients ont été évalués du 06/2009 au 03/2013 à quatre reprises - première visite (sans prise de médicaments), après trois, six et 12 mois de traitement avec des inhibiteurs de la cholinestérase (jusqu'à 12 mois)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Analyses génétiques et biochimiques
Délai: Pour corréler les formes alléliques des polymorphismes APOE et CYP 2D6 avec la réponse (jusqu'à 12 mois)
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L'ADN génomique pour le génotypage a été extrait d'échantillons de sang total prélevés sur EDTA (Wizard Genomic DNA Purification Kit : Promega®, USA) et conservé congelé à -70 °C jusqu'à l'analyse.
Pour le génotypage APOE (allèles Ɛ2, Ɛ3 et Ɛ4), les échantillons d'ADN ont été amplifiés par réaction en chaîne par polymérase (PCR), suivie d'une digestion avec HhaI et d'une analyse du polymorphisme de longueur des fragments de restriction (RFLP), comme décrit précédemment par les sujets portant Ɛ3Ɛ3, CYP2D6 * 3 /4/5/6/10-nor mutations spécifiques sont classées comme porteurs d'allèles de type sauvage et fonctionnels. Les patients ont été vus quatre fois (voir critère de jugement principal).
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Pour corréler les formes alléliques des polymorphismes APOE et CYP 2D6 avec la réponse (jusqu'à 12 mois)
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Détermination de la concentration de donépézil
Délai: Après 12 mois de traitement, la concentration de donépézil a été mesurée
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Nous avons utilisé la spectrométrie de masse en tandem chromatographie liquide-ionisation par électrospray pour la quantification de la concentration de donépézil dans le plasma humain qui était de 05 à 250 ng/mL. Les analyses ont été réalisées sur un système Waters, composé d'une pompe binaire 1525, d'un gestionnaire d'échantillons 2777, d'un four à colonne TCM/CHM et d'un spectromètre de masse triple quadripôle Quattro LC, équipé d'une source d'ions electrospray utilisée en mode d'ionisation positive. Le logiciel MassLynx v.4.1 a été utilisé pour l'analyse. La séparation LC a été réalisée sur une colonne ACE C18 d'ACT, à 30 ◦C. La phase mobile consistait en une solution aqueuse d'acétate d'ammonium 2 mM (pH 3,2) ajustée avec de l'acide formique et du méthanol (38:62), à un débit de 1 mL/min. Le temps d'exécution était de 2,8 min et le volume d'injection était de 20 µL. La norme interne est Indapamida. Les analytes ont été extraits des échantillons de plasma par une procédure de précipitation des protéines utilisant du méthanol. La méthode a été développée et validée selon les directives de la FDA pour les études de biodisponibilité et de bioéquivalence. |
Après 12 mois de traitement, la concentration de donépézil a été mesurée
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Paulo Caramelli, Profesor, Federal University of Minas Gerais
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Les troubles mentaux
- Processus pathologiques
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Troubles neurocognitifs
- Attributs de la maladie
- Maladies neurodégénératives
- Tauopathies
- Démence
- Maladie d'Alzheimer
- Troubles d'apparition tardive
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents neurotransmetteurs
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents cholinergiques
- Inhibiteurs d'enzymes
- Inhibiteurs de la cholinestérase
Autres numéros d'identification d'étude
- 0172/2010
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