Czynniki predykcyjne dobrej odpowiedzi klinicznej na inhibitory cholinoesterazy w chorobie Alzheimera i otępieniu mieszanym
Czynniki predykcyjne dobrej odpowiedzi klinicznej na inhibitory cholinoesterazy w łagodnej i umiarkowanej chorobie Alzheimera i otępieniu mieszanym: badanie naturalistyczne
Wstęp i cele: Celem niniejszej naturalistycznej pracy było: przeanalizowanie czynników, które mogą być predyktorami dobrej odpowiedzi na inhibitory cholinoesterazy (ChEI), takich jak: wiek, płeć, wykształcenie, łagodna (CDR 1) lub umiarkowana choroba Alzheimera (AD). ,(CDR 2), apoliproteina epsilon 4 (APOE Ɛ4), między innymi w odpowiedzi poznawczej i klinicznej. Sklasyfikowaliśmy również pacjentów zgodnie z ich odpowiedzią na Mini Mental State of Examination (MMSE). Wreszcie zobaczyliśmy polimorfizmy APO E i cytochromu P450 2D6 (CYP2D6) i próbowaliśmy skorelować odpowiedź z różnymi allelicznymi formami Apo E i między innymi z homozygotami typu dzikiego (wt/wt) i ich polimorfizmami (CYP2D6*3,*4 , *5, *6 i 10) CYP 2D6.
Pacjenci i metody: U 129 pacjentów zdiagnozowano łagodną lub umiarkowaną AD lub AD+chorobę naczyń mózgowych (CVD). Po 12 miesiącach leczenia 97 pacjentów ukończyło badanie. Byli oceniani (cztery) razy. Na pierwszej wizycie, bez przyjmowania ChEI, po 3, 6 i 12 miesiącach leczenia przyjmowali donepezil lub rywastygminę lub galantaminę. Wyekstrahowaliśmy również 5 ml próbki krwi w celu genotypowania DNA. Podczas każdej wizyty stosowaliśmy skale poznawcze, funkcjonalne, nastroju i zachowania. Osoby dobrze reagujące zdefiniowano jako osoby, które uzyskały > 2 punkty w MMSE.
Wyniki i wnioski: W analizie podłużnej pacjentów z łagodną AD i dobrą odpowiedzią po 3 miesiącach uznano za dobrze reagujących po 12 miesiącach. Uzyskaliśmy wyższy odsetek osób dobrze reagujących w porównaniu z innymi badaniami (27,8%). Nie stwierdzono korelacji między dawką, polimorfizmami APOE i CYP 2D6, chociaż wyniki kliniczne uzyskaliśmy już przy dawce 5 mg.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Genomowy DNA do genotypowania został wyekstrahowany z całkowitych próbek krwi pobranych w kwasie etylenodiaminotetraoctowym (EDTA) (zestaw Wizard Genomic DNA Purification Kit: Promega®, USA) i przechowywany w stanie zamrożonym w temperaturze siedemdziesięciu stopni Celsjusza (-70°C) do czasu analizy. W celu genotypowania APOE (allele Ɛ2, Ɛ3 i Ɛ4), próbki DNA amplifikowano za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), a następnie trawiono endonukleazą restrykcyjną I (HhaI) Haemophilus haemolyticus i analizą polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych (RFLP), jak opisano wcześniej przez Hixsona i Verniera.
Allele CYP2D6*3, CYP2D6*4 i CYP2D6*6 zbadano metodą tetra-primer PCR, a allel CYP2D6*5, który prezentuje całą delecję genu CYP2D6, zidentyfikowano metodą długiej reakcji PCR, zgodnie z metodą opisaną przez Hersberger i in. glin. Allel CYP2D6*10 zamplifikowano metodą PCR zgodnie z zaleceniami Bacliga i in. a analizę RFLP przeprowadzono z użyciem enzymu restrykcyjnego typu II (HphI). Do wszystkich analiz włączono kontrolę pozytywną i negatywną.
Osoby będące nosicielami mutacji Epsilon 3, Epsilon 3 (Ɛ3Ɛ3), CYP2D6*3/4/5/6/10 ani specyficznych mutacji są klasyfikowane jako nosiciele alleli typu dzikiego i funkcjonalnych. Osoby posiadające dwa wadliwe allele zostały sklasyfikowane jako słabo metabolizujące (PM), a osoby heterozygotyczne zostały sklasyfikowane jako intensywnie metabolizujące (EM).
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Metoda próbkowania
Badana populacja
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Rozpoznanie AD lub AD z CVD zgodnie z kryteriami National Institute on Aging and the Alzheimer's Association workgroup oraz National Institute of Neurological and Communication Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and related Disorders Association (NINCDS-ADRDA)
Kryteria wyłączenia:
- Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych;
- Inne rodzaje otępienia, takie jak otępienie czysto naczyniowe, otępienie czołowo-skroniowe, otępienie z ciałami Lewy'ego, zwyrodnienie korowo-podstawne;
- Ciężka demencja (CDR 3)
- Ci, którzy już przyjmowali ChEI,
- Jeśli nie było porozumienia między pierwszym badaczem a lekarzem prowadzącym.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
Kohorty i interwencje
Grupa / Kohorta |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Choroba Alzheimera lub otępienie mieszane
Pacjenci byli oceniani czterokrotnie.
Na pierwszej konsultacji, bez przyjmowania inhibitorów cholinoesterazy (ChEI), po trzech, sześciu i 12 miesiącach przyjmowania ChEI.
|
Pierwsza grupa otrzymywała donepezil (5 lub 10 mg) druga grupa otrzymywała galantaminę (16 lub 24 mg) Trzecia grupa otrzymywała rywastygminę (3 lub 4,5 lub 6 mg BID) według zaleceń lekarza prowadzącego.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Wyniki poznawcze
Ramy czasowe: Pacjenci byli oceniani od 06.2009 do 03.2013 czterokrotnie - pierwsza wizyta (bez przyjmowania leków), po 3, 6 i 12 miesiącach leczenia inhibitorami cholinoesterazy (do 12 miesięcy)
|
Ocena kliniczna: Badanymi dziedzinami klinicznymi i odpowiednimi narzędziami oceny były: globalne poznanie – MMSE, wynik testu rysowania zegara i skala oceny demencji Mattisa – DRS).
Pacjenci byli przyjmowani od 06.2009 do 03.2013.
Pacjenci z dobrą odpowiedzią kliniczną to ci, którzy uzyskali ≥ 2 punkty w skali MMSE po 12 miesiącach leczenia, osoby neutralne miały wyniki między -1 a +1, a osoby ze złą odpowiedzią uzyskały wynik ≤ -2 w tym samym okresie.
Podgrupę, która uzyskała > 2 punkty w MMSE, określono jako bardzo dobrze reagujących.
Pacjenci byli zgłaszani czterokrotnie: na pierwszej konsultacji (n=129), na trzech (n=114), sześciu (n=105) i dwunastu miesiącach leczenia (n=97).
|
Pacjenci byli oceniani od 06.2009 do 03.2013 czterokrotnie - pierwsza wizyta (bez przyjmowania leków), po 3, 6 i 12 miesiącach leczenia inhibitorami cholinoesterazy (do 12 miesięcy)
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Analizy genetyczne i biochemiczne
Ramy czasowe: Korelacja form allelicznych polimorfizmów APOE i CYP 2D6 z odpowiedzią (do 12 miesięcy)
|
Genomowy DNA do genotypowania wyekstrahowano z całkowitych próbek krwi pobranych na EDTA (zestaw Wizard Genomic DNA Purification Kit: Promega®, USA) i przechowywano w stanie zamrożenia w temperaturze -70ºC do czasu analizy.
W celu genotypowania APOE (allele Ɛ2, Ɛ3 i Ɛ4), próbki DNA amplifikowano za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), a następnie trawiono Hhal i analizą polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych (RFLP), jak wcześniej opisali pacjenci niosący Ɛ3Ɛ3, CYP2D6 * 3 /4/5/6/10- ani specyficzne mutacje nie są klasyfikowane jako nosiciele alleli typu dzikiego i funkcjonalnych.Pacjenci byli widziani cztery razy (patrz Główny wynik).
|
Korelacja form allelicznych polimorfizmów APOE i CYP 2D6 z odpowiedzią (do 12 miesięcy)
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Oznaczanie stężenia donepezilu
Ramy czasowe: Po 12 miesiącach leczenia oznaczono stężenie donepezilu
|
Do ilościowego oznaczenia stężenia donepezylu w ludzkim osoczu, które wynosiło 05-250 ng/ml, zastosowaliśmy tandemową spektrometrię mas z chromatografią cieczową i jonizacją przez elektrorozpylanie. Analizy przeprowadzono na systemie Waters, składającym się z pompy binarnej 1525, menedżera próbek 2777, pieca kolumnowego TCM/CHM oraz potrójnego kwadrupolowego spektrometru masowego Quattro LC, wyposażonego w źródło jonów przez elektrorozpylanie pracujące w trybie jonizacji dodatniej. Do analizy wykorzystano oprogramowanie MassLynx v.4.1. Rozdział LC przeprowadzono na kolumnie ACE C18 z ACT, w temperaturze 30°C. Faza ruchoma składała się z 2 mM wodnego roztworu octanu amonu (pH 3,2) doprowadzonego kwasem mrówkowym i metanolem (38:62), przy szybkości przepływu 1 ml/min. Czas przebiegu wynosił 2,8 minuty, a objętość wstrzyknięcia wynosiła 20 ul. Standardem wewnętrznym jest Indapamida. Anality ekstrahowano z próbek osocza za pomocą procedury wytrącania białka przy użyciu metanolu. Metoda została opracowana i zwalidowana zgodnie z wytycznymi FDA dotyczącymi badań biodostępności i biorównoważności. |
Po 12 miesiącach leczenia oznaczono stężenie donepezilu
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Krzesło do nauki: Paulo Caramelli, Profesor, Federal University of Minas Gerais
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Zaburzenia psychiczne
- Procesy patologiczne
- Choroby mózgu
- Choroby ośrodkowego układu nerwowego
- Choroby Układu Nerwowego
- Zaburzenia neurokognitywne
- Atrybuty choroby
- Choroby neurodegeneracyjne
- Tauopatie
- Demencja
- Choroba Alzheimera
- Zaburzenia o późnym początku
- Fizjologiczne skutki leków
- Agentów neuroprzekaźników
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Środki cholinergiczne
- Inhibitory enzymów
- Inhibitory cholinoesterazy
Inne numery identyfikacyjne badania
- 0172/2010
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .