A kolinészteráz-gátlókra adott jó klinikai válasz előrejelző tényezői Alzheimer-kórban és vegyes demenciában
A kolinészteráz-gátlókra adott jó klinikai válasz előrejelző tényezői enyhe és közepesen súlyos Alzheimer-kórban és vegyes demenciában: Naturalista tanulmány
Háttér és célkitűzések: Ennek a naturalista vizsgálatnak a céljai a következők voltak: olyan tényezők elemzése, amelyek előre jelezhetik a kolinészteráz-gátlókra (ChEI) adott jó választ, mint például: életkor, nem, iskolai végzettség, enyhe (CDR 1) vagy közepesen súlyos Alzheimer-kór (AD) ,(CDR 2), Apoliprotein epsilon 4 (APOE Ɛ4), többek között kognitív és klinikai válaszukban. A betegeket a Mini mentális vizsgálati állapot (MMSE) válasza szerint is osztályoztuk. Végül megnéztük az APO E és a citokróm P450 2D6 (CYP2D6) polimorfizmusait, és megpróbáltuk összefüggésbe hozni a választ az Apo E különböző allél formáival és többek között a vad típusú homozigótákkal (wt/wt) és ezek polimorfizmusaival (CYP2D6*3,*4). , *5, *6 és 10) CYP 2D6.
Betegek és módszerek: 129 betegnél diagnosztizáltak enyhe vagy közepes fokú AD vagy AD+cerebrovascularis betegséget (CVD). 12 hónapos kezelés után 97 beteg fejezte be a vizsgálatot. (négy) alkalommal értékelték őket. Az első vizit alkalmával, ChEI nélkül, 3, 6 és 12 hónapos kezelés után donepezilt, rivasztigmint vagy galantamin szedtek. A DNS genotípusához 5 ml vérmintát is extraháltunk. Minden látogatás alkalmával kognitív, funkcionális, hangulati és viselkedési skálákat alkalmaztunk. A jó válaszadók azok, akik 2-nél több pontot értek el az MMSE-ben.
Eredmények és következtetések: A longitudinális analízisben az enyhe AD-ban szenvedő és a 3. hónapban jól reagáló betegeket a 12. hónapban jó válaszadónak tekintették. Más kutatásokhoz képest magasabb arányban (27,8%) kaptunk jó válaszadókat. Nem volt összefüggés a dózis, az APOE és a CYP 2D6 polimorfizmusok között, bár klinikai eredményeket már az 5 mg-os dózis adagolással kaptunk.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A genotipizáláshoz szükséges genomiális DNS-t etilén-diamin-tetraecetsavban (EDTA) gyűjtött teljes vérmintákból (Wizard Genomic DNA Purification Kit: Promega®, USA) extraháltuk, és az elemzésig hetven Celsius-fokon (-70 ºC) lefagyasztottuk. Az APOE genotipizáláshoz (Ɛ2, Ɛ3 és Ɛ4 allélok) a DNS-mintákat polimeráz láncreakcióval (PCR) amplifikáltuk, majd Haemophilus haemolyticus restrikciós endonukleáz I-gyel (HhaI) és restrikciós fragmentumhosszúságú polimorfizmus (RFLP) analízissel emésztettük, amint azt korábban leírták: Hixson és Vernier.
A CYP2D6*3, CYP2D6*4 és CYP2D6*6 allélokat tetra-primer PCR-rel vizsgáltuk, a CYP2D6*5 allélt pedig, amely a CYP2D6 gén teljes delécióját mutatja, hosszú PCR reakcióval azonosították Hersberger et. al. A CYP2D6*10 allélt PCR-rel amplifikáltuk Baclig és mtsai. és az RFLP analízist II. típusú restrikciós enzimmel (HphI) végeztük. Minden elemzéshez pozitív és negatív kontrollokat is tartalmaztunk.
Az Epsilon 3-at, Epsilon 3-at (Ɛ3Ɛ3), CYP2D6*3/4/5/6/10-et és specifikus mutációkat hordozó alanyokat vad típusú és funkcionális allélhordozók közé sorolják. A két hibás allélt hordozó alanyokat gyenge metabolizálóknak (PM), a heterozigótáknak pedig extenzív metabolizálóknak (EM) minősítették.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Mintavételi módszer
Tanulmányi populáció
Leírás
Bevételi kritériumok:
- AD-diagnózis vagy CVD-vel járó AD a National Institute on Aging és az Alzheimer's Association munkacsoportja, valamint a National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke és az Alzheimer-kór és a kapcsolódó rendellenességek egyesülete (NINCDS-ADRDA) kritériumai szerint.
Kizárási kritériumok:
- Enyhe kognitív károsodásban szenvedő betegek;
- Más típusú demencia, például tiszta vaszkuláris demencia, frontotemporális demencia, Lewy-testekkel járó demencia, corticobasalis degeneráció;
- Súlyos demencia (CDR 3)
- Akik már szedték a ChEI-t,
- Ha nincs megegyezés az első kutató és a kezelőorvos között.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
Kohorszok és beavatkozások
Csoport / Kohorsz |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Alzheimer-kór vagy vegyes demencia
A betegeket négyszer értékelték.
Az első konzultáció során kolinészteráz-gátlók (ChEI) nélkül, három, hat és 12 hónapos ChEI szedése után.
|
Az első csoport donepezilt (5 vagy 10 mg), a második csoport galantamin (16 vagy 24 mg) kapott. A harmadik csoport rivasztigmint (3 vagy 4,5 vagy 6 mg naponta kétszer) kapott a kezelőorvos szerint.
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Kognitív eredmények
Időkeret: A betegeket 2009. 06. és 2013. 03. között négy alkalommal értékelték - első látogatáson (gyógyszer szedése nélkül), három, hat és 12 hónapos kolinészteráz-gátlókkal végzett kezelés után (max. 12 hónapig)
|
Klinikai értékelés: A vizsgált klinikai területek és a megfelelő értékelési eszközök a következők voltak: globális kogníció – MMSE, órarajzi tesztpontszám és Mattis Dementia Rating Scale – DRS.
A betegeket 2009. 06. és 2013. 03. között látták.
Jó klinikai válaszadók azok voltak, akik ≥ 2 pontot értek el az MMSE-n 12 hónapos kezelés után, a semlegesek -1 és +1 közötti pontszámot értek el, a rossz válaszadók pedig ≤ -2 pontot értek el ugyanebben az időszakban.
Az MMSE-n 2-nél nagyobb pontszámot elért alcsoportot nagyon jó válaszadóként határozták meg.
A betegeket négy alkalommal látták: az első konzultáció alkalmával (n=129), három (n=114), hat (n=105) és tizenkét hónapos kezelésnél (n=97).
|
A betegeket 2009. 06. és 2013. 03. között négy alkalommal értékelték - első látogatáson (gyógyszer szedése nélkül), három, hat és 12 hónapos kolinészteráz-gátlókkal végzett kezelés után (max. 12 hónapig)
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Genetikai és biokémiai elemzések
Időkeret: Az APOE és a CYP 2D6 polimorfizmusok allél formáinak korrelációja a válaszreakcióval (12 hónapig)
|
A genotipizáláshoz szükséges genomiális DNS-t az EDTA-ban (Wizard Genomic DNA Purification Kit: Promega®, USA) gyűjtött teljes vérmintákból extraháltuk, és az elemzésig -70 ºC-on fagyasztva tartottuk.
Az APOE genotipizáláshoz (Ɛ2, Ɛ3 és Ɛ4 allélok) a DNS-mintákat polimeráz láncreakcióval (PCR) amplifikáltuk, majd HhaI-vel emésztettük és restrikciós fragmenshosszúságú polimorfizmus (RFLP) analízist végeztünk, amint azt korábban az Ɛ3Ɛ3, CYP2D6*3 hordozóknál leírták. /4/5/6/10-sem a specifikus mutációkat, sem a vad típusú és funkcionális allélhordozók közé sorolják. A betegeket négyszer látták (lásd: Elsődleges eredmény).
|
Az APOE és a CYP 2D6 polimorfizmusok allél formáinak korrelációja a válaszreakcióval (12 hónapig)
|
Egyéb eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A donepezil koncentrációjának meghatározása
Időkeret: 12 hónapos kezelés után megmértük a donepezil koncentrációját
|
Folyadékkromatográfiás-elektrospray ionizációs tandem tömegspektrometriát használtunk a 05-250 ng/ml közötti 05-250 ng/ml közötti humán plazma donepezil koncentrációjának kvantifikálására. Az elemzéseket Waters rendszeren végeztük, amely egy 1525-ös bináris szivattyúból, egy 2777-es mintakezelőből, egy TCM/CHM oszlopkemencéből és egy Quattro LC tripla kvadrupól tömegspektrométerből állt, amely pozitív ionizációs módban használt elektrospray ionforrással volt felszerelve. Az elemzéshez MassLynx v.4.1 szoftvert használtunk. Az LC elválasztást ACT-ből származó ACE C18 oszlopon 30 ◦C-on végeztük. A mozgófázis 2 mM vizes ammónium-acetát (pH 3,2) volt, hangyasavval és metanollal (38:62) beállítva 1 ml/perc áramlási sebességgel. A futtatási idő 2,8 perc volt, az injekció térfogata 20 µl. A belső szabvány az Indapamida. A plazmamintákból az analitokat metanolos fehérjeprecipitációs eljárással extraháltuk. A módszert az FDA biohasznosulási és bioekvivalencia vizsgálatokra vonatkozó útmutatása szerint fejlesztették ki és validálták. |
12 hónapos kezelés után megmértük a donepezil koncentrációját
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Tanulmányi szék: Paulo Caramelli, Profesor, Federal University of Minas Gerais
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becslés)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Mentális zavarok
- Patológiás folyamatok
- Agyi betegségek
- Központi idegrendszeri betegségek
- Idegrendszeri betegségek
- Neurokognitív zavarok
- Betegség tulajdonságai
- Neurodegeneratív betegségek
- Tauopathies
- Elmebaj
- Alzheimer-kór
- Későn jelentkező rendellenességek
- A gyógyszerek élettani hatásai
- Neurotranszmitter szerek
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Kolinerg szerek
- Enzim gátlók
- Kolinészteráz gátlók
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 0172/2010
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .