Los factores predictivos de una buena respuesta clínica a los inhibidores de la colinesterasa en la enfermedad de Alzheimer y la demencia mixta
Los factores predictivos de una buena respuesta clínica a los inhibidores de la colinesterasa en la enfermedad de Alzheimer leve y moderada y la demencia mixta: un estudio naturalista
Justificación y objetivos: Los objetivos de este estudio naturalista fueron: analizar los factores que podrían ser predictores de una buena respuesta a los inhibidores de la colinesterasa (ChEI), tales como: edad, sexo, escolaridad, enfermedad de Alzheimer (EA) leve (CDR 1) o moderada. ,(CDR 2), Apoliprotein epsilon 4 (APOE Ɛ4), entre otros, en su respuesta cognitiva y clínica. También clasificamos a los pacientes según su respuesta al Mini examen de estado mental (MMSE). Finalmente vimos los polimorfismos de APO E y citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e intentamos correlacionar la respuesta con diferentes formas alélicas de Apo E y entre otros con homocigotos de tipo salvaje (wt/wt) y sus polimorfismos (CYP2D6*3,*4 , *5, *6 y 10) de CYP 2D6.
Pacientes y Métodos: 129 pacientes fueron diagnosticados de EA o EA+enfermedad cerebrovascular (ECV) leve o moderada. Después de 12 meses de tratamiento, 97 pacientes completaron el estudio. Fueron evaluados (cuatro) veces. En la primera visita, sin tomar ChEI, después de 3, 6 y 12 meses de tratamiento, estaban tomando donepezilo o rivastigmina o galantamina. También extrajimos 5 mL de muestra de sangre para genotipificar el ADN. En cada visita se aplicaron escalas cognitivas, funcionales, anímicas y conductuales. Los buenos respondedores se definieron como aquellos que obtuvieron una puntuación > 2 en MMSE.
Resultados y conclusión: en el análisis longitudinal, los pacientes con DA leve y buenos respondedores a los 3 meses se consideraron buenos respondedores a los 12 meses. Obtuvimos una mayor tasa de buenos respondedores en comparación con otras investigaciones (27,8%). No hubo correlación entre dosis, APOE y polimorfismos de CYP 2D6, aunque ya obtuvimos resultados clínicos con la dosis de 5 mg.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El ADN genómico para el genotipado se extrajo de muestras de sangre total recogidas en ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) (Wizard Genomic DNA Purification Kit: Promega®, EE. UU.) y se mantuvieron congeladas a setenta grados centígrados negativos (-70ºC) hasta su análisis. Para el genotipado APOE (alelos Ɛ2, Ɛ3 y Ɛ4), las muestras de ADN se amplificaron mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), seguido de digestión con endonucleasa de restricción I (HhaI) de Haemophilus haemolyticus y análisis de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP), como se describió previamente por Hixson y Vernier.
Los alelos CYP2D6*3, CYP2D6*4 y CYP2D6*6 fueron investigados por tetra-primer PCR y el alelo CYP2D6*5, que presenta la deleción completa del gen CYP2D6, fue identificado por reacción de PCR larga, según el método descrito por Hersberger et al. Alabama. El alelo CYP2D6*10 fue amplificado por PCR siguiendo a Baclig et al. y el análisis RFLP se realizó con enzima de restricción Tipo II (HphI). Para todos los análisis se incluyeron controles positivos y negativos.
Los sujetos que portan Epsilon 3, Epsilon 3 (Ɛ3Ɛ3), CYP2D6*3/4/5/6/10, ni mutaciones específicas se clasifican como portadores de alelos funcionales y de tipo salvaje. Los sujetos que portaban dos alelos defectuosos se clasificaron como metabolizadores lentos (PM) y los heterocigotos se clasificaron como metabolizadores rápidos (EM).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico de EA o EA con ECV según los criterios del grupo de trabajo del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y la Asociación de Alzheimer y el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Comunicativos y Accidentes Cerebrovasculares y la Asociación de Enfermedades de Alzheimer y Trastornos Relacionados (NINCDS-ADRDA)
Criterio de exclusión:
- Pacientes con deterioro cognitivo leve;
- Otros tipos de demencia, como la demencia vascular pura, la demencia frontotemporal, la demencia con cuerpos de Lewy, la degeneración corticobasal;
- Demencia severa (CDR 3)
- Los que ya estaban tomando ChEI,
- Si no ha habido acuerdo entre el primer investigador y el médico tratante.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Enfermedad de Alzheimer o demencia mixta
Los pacientes fueron evaluados cuatro veces.
En la primera consulta, sin tomar inhibidores de la colinesterasa (ChEI), después de tres, seis y 12 meses tomando ChEI.
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El primer grupo recibió donepezil (5 o 10 mg) el segundo grupo recibió galantamina (16 o 24 mg) El tercer grupo recibió rivastigmina (3 o 4,5 o 6 mg BID) según el médico tratante.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Resultados cognitivos
Periodo de tiempo: Los pacientes fueron evaluados del 06/2009 al 03/2013 por cuatro veces - primera visita (sin tomar medicación), después de tres, seis y 12 meses de tratamiento con inhibidores de la colinesterasa (hasta 12 meses)
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Evaluación clínica: los dominios clínicos examinados y las respectivas herramientas de evaluación fueron: cognición global - MMSE, puntuación de la prueba de dibujo del reloj y escala de calificación de demencia de Mattis - DRS).
Los pacientes fueron atendidos entre el 06/2009 y el 03/2013.
Los buenos respondedores clínicos fueron aquellos que obtuvieron una puntuación ≥ 2 en el MMSE después de 12 meses de tratamiento, los neutrales tuvieron puntuaciones entre -1 y +1, y los malos respondedores obtuvieron una puntuación ≤ -2 en el mismo período.
Un subgrupo que obtuvo una puntuación > 2 en el MMSE se definió como respondedor muy bueno.
Los pacientes fueron vistos en cuatro ocasiones: en la primera consulta (n=129), a los tres (n=114), a los seis (n=105) ya los doce meses de tratamiento (n=97).
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Los pacientes fueron evaluados del 06/2009 al 03/2013 por cuatro veces - primera visita (sin tomar medicación), después de tres, seis y 12 meses de tratamiento con inhibidores de la colinesterasa (hasta 12 meses)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Análisis genéticos y bioquímicos
Periodo de tiempo: Correlacionar las formas alélicas de los polimorfismos APOE y CYP 2D6 con la respuesta (hasta 12 meses)
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El ADN genómico para el genotipado se extrajo de muestras de sangre total recogidas en EDTA (Wizard Genomic DNA Purification Kit: Promega®, EE. UU.) y se mantuvieron congeladas a -70ºC hasta su análisis.
Para el genotipado de APOE (alelos Ɛ2, Ɛ3 y Ɛ4), las muestras de ADN se amplificaron mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), seguido de digestión con HhaI y análisis de polimorfismo de longitud de fragmentos de restricción (RFLP), como se describió previamente por Sujetos portadores de Ɛ3Ɛ3, CYP2D6*3 /4/5/6/10-ni mutaciones específicas se clasifican como portadores de alelos funcionales y de tipo salvaje. Los pacientes fueron vistos cuatro veces (ver resultado primario).
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Correlacionar las formas alélicas de los polimorfismos APOE y CYP 2D6 con la respuesta (hasta 12 meses)
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Determinación de la concentración de donepezilo
Periodo de tiempo: Después de 12 meses de tratamiento se midió la concentración de donepezilo
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Utilizamos cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem de ionización por electropulverización para la cuantificación de la concentración de donepezilo en plasma humano, que fue de 05-250 ng/ml. Los análisis se realizaron en un sistema Waters, compuesto por una bomba binaria 1525, un gestor de muestras 2777, un horno de columna TCM/CHM y un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo Quattro LC, equipado con una fuente de iones de electrospray utilizada en el modo de ionización positiva. Para el análisis se utilizó el software MassLynx v.4.1. La separación por CL se realizó en una columna ACE C18 de ACT, a 30 ◦C. La fase móvil consistió en acetato de amonio acuoso 2 mM (pH 3.2) ajustado con ácido fórmico y metanol (38:62), a una velocidad de flujo de 1 mL/min. El tiempo de ejecución fue de 2,8 min y el volumen de inyección fue de 20 µL. El patrón interno es Indapamida. Los analitos se extrajeron de las muestras de plasma mediante un procedimiento de precipitación de proteínas utilizando metanol. El método fue desarrollado y validado de acuerdo con la guía de la FDA para estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia. |
Después de 12 meses de tratamiento se midió la concentración de donepezilo
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Paulo Caramelli, Profesor, Federal University of Minas Gerais
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimar)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Desordenes mentales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Trastornos neurocognitivos
- Atributos de la enfermedad
- Enfermedades neurodegenerativas
- Tauopatías
- Demencia
- Enfermedad de Alzheimer
- Trastornos de inicio tardío
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes neurotransmisores
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes colinérgicos
- Inhibidores de enzimas
- Inhibidores de la colinesterasa
Otros números de identificación del estudio
- 0172/2010
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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