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Die prädiktiven Faktoren für ein gutes klinisches Ansprechen auf Cholinesterasehemmer bei Alzheimer-Krankheit und gemischter Demenz

10. September 2014 aktualisiert von: Luís Felipe José Ravic de Miranda, Federal University of Minas Gerais

Die prädiktiven Faktoren für ein gutes klinisches Ansprechen auf Cholinesterasehemmer bei leichter und mittelschwerer Alzheimer-Krankheit und gemischter Demenz: eine naturwissenschaftliche Studie

Hintergrund und Ziele: Die Ziele dieser naturwissenschaftlichen Studie waren: Faktoren zu analysieren, die ein gutes Ansprechen auf Cholinesterasehemmer (ChEI) vorhersagen könnten, wie z. B.: Alter, Geschlecht, Schulbildung, leichte (CDR 1) oder mittelschwere Alzheimer-Krankheit (AD) ,(CDR 2), Apoliprotein epsilon 4 (APOE Ɛ4) unter anderem in ihrer kognitiven und klinischen Reaktion. Wir klassifizierten die Patienten auch nach ihrer Reaktion auf den Mini mental State of Examination (MMSE). Schließlich sahen wir die Polymorphismen von APO E und Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) und versuchten, die Reaktion mit verschiedenen allelischen Formen von Apo E und unter anderem mit Wildtyp-Homozygoten (wt/wt) und ihren Polymorphismen (CYP2D6*3,*4 , *5, *6 und 10) von CYP 2D6.

Patienten und Methoden: Bei 129 Patienten wurde AD oder AD+zerebrovaskuläre Erkrankung (CVD) leicht oder mittelschwer diagnostiziert. Nach 12-monatiger Behandlung beendeten 97 Patienten die Studie. Sie wurden (vier)mal bewertet. Beim ersten Besuch, ohne ChEI einzunehmen, nach 3, 6 und 12 Monaten Behandlung, nahmen sie Donepezil oder Rivastigmin oder Galantamin ein. Wir extrahierten auch 5 ml Blutprobe, um die DNA zu genotypisieren. Bei jedem Besuch wendeten wir kognitive, funktionelle, Stimmungs- und Verhaltensskalen an. Gute Responder wurden als diejenigen definiert, die in MMSE > 2 erzielten.

Ergebnisse und Schlussfolgerung: In der Längsschnittanalyse wurden Patienten mit leichter AD und guten Respondern nach 3 Monaten als gute Responder nach 12 Monaten angesehen. Wir haben im Vergleich zu anderen Studien eine höhere Rate an guten Respondern erhalten (27,8 %). Es gab keine Korrelation zwischen Dosis, APOE und CYP 2D6-Polymorphismen, obwohl wir bereits mit der Dosis von 5 mg klinische Ergebnisse erzielten.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Genomische DNA für die Genotypisierung wurde aus Gesamtblutproben extrahiert, die in Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) (Wizard Genomic DNA Purification Kit: Promega®, USA) gesammelt wurden, und bis zur Analyse bei 70 °C negativ (–70 °C) eingefroren. Für die APOE-Genotypisierung (Allele Ɛ2, Ɛ3 und Ɛ4) wurden DNA-Proben durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) amplifiziert, gefolgt von einem Verdau mit Haemophilus haemolyticus-Restriktionsendonuclease I (HhaI) und Analyse des Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus (RFLP), wie zuvor beschrieben von Hixson und Vernier.

Die CYP2D6*3-, CYP2D6*4- und CYP2D6*6-Allele wurden durch Tetra-Primer-PCR untersucht und das CYP2D6*5-Allel, das die gesamte CYP2D6-Gendeletion darstellt, wurde durch lange PCR-Reaktion gemäß der von Hersberger et Al. Das CYP2D6*10-Allel wurde durch PCR nach Baclig et al. amplifiziert. und die RFLP-Analyse wurde mit Typ-II-Restriktionsenzym (HphI) durchgeführt. Für alle Analysen wurden positive und negative Kontrollen eingeschlossen.

Personen, die Epsilon 3, Epsilon 3 (Ɛ3Ɛ3), CYP2D6*3/4/5/6/10- oder spezifische Mutationen tragen, werden als Wildtyp- und funktionelle Allelträger klassifiziert. Die Probanden, die zwei defekte Allele trugen, wurden als langsame Metabolisierer (PM) und die heterozygoten als extensive Metabolisierer (EM) klassifiziert.

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Tatsächlich)

129

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

59 Jahre bis 92 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Probenahmeverfahren

Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe

Studienpopulation

Geeignete Patienten waren diejenigen, die spontan zur Diagnose in die Ambulanzen gingen und kognitive, funktionelle und in vielen Fällen Verhaltenssymptome aufwiesen.

Beschreibung

Einschlusskriterien:

- AD-Diagnose oder AD mit CVD gemäß den Kriterien des National Institute on Aging and the Alzheimer's Association workgroup und des National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA)

Ausschlusskriterien:

  • Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung;
  • Andere Arten von Demenz, wie reine vaskuläre Demenz, frontotemporale Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen, kortikobasale Degeneration;
  • Schwere Demenz (CDR 3)
  • Diejenigen, die bereits ChEI einnahmen,
  • Wenn zwischen dem Erstforscher und dem behandelnden Arzt keine Einigung bestanden hat.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

Kohorten und Interventionen

Gruppe / Kohorte
Intervention / Behandlung
Alzheimer-Krankheit oder gemischte Demenz
Die Patienten wurden viermal ausgewertet. In der ersten Konsultation ohne Einnahme von Cholinesterasehemmern (ChEI), nach drei, sechs und 12 Monaten Einnahme von ChEI.
Arzneimittel: Cholinesterase-Hemmer
Die erste Gruppe erhielt Donepezil (5 oder 10 mg), die zweite Gruppe erhielt Galantamin (16 oder 24 mg) Die dritte Gruppe erhielt Rivastigmin (3 oder 4,5 oder 6 mg BID) nach Angaben des behandelnden Arztes.
Andere Namen:
  • Nicht anwendbar

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Kognitive Ergebnisse
Zeitfenster: Die Patienten wurden von 06/2009 bis 03/2013 viermal untersucht - erster Besuch (ohne Einnahme von Medikamenten), nach drei, sechs und 12 Monaten Behandlung mit Cholinesterasehemmern (bis zu 12 Monate)
Klinische Bewertung: Die untersuchten klinischen Domänen und die entsprechenden Bewertungsinstrumente waren: Global Cognition – MMSE, Clock Drawing Test Score und Mattis Dementia Rating Scale – DRS). Die Patienten wurden zwischen 06/2009 und 03/2013 gesehen. Gute klinische Responder waren diejenigen, die nach 12-monatiger Behandlung ≥ 2 auf dem MMSE erreichten, die Neutralen hatten Werte zwischen -1 und +1 und schlechte Responder erzielten im gleichen Zeitraum ≤ -2. Eine Untergruppe, die im MMSE > 2 erreichte, wurde als sehr gute Responder definiert. Die Patienten wurden viermal untersucht: bei der ersten Konsultation (n=129), nach drei (n=114), sechs (n=105) und zwölf Monaten Behandlung (n=97).
Die Patienten wurden von 06/2009 bis 03/2013 viermal untersucht - erster Besuch (ohne Einnahme von Medikamenten), nach drei, sechs und 12 Monaten Behandlung mit Cholinesterasehemmern (bis zu 12 Monate)

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Genetische und biochemische Analysen
Zeitfenster: Um allelische Formen von APOE und CYP 2D6-Polymorphismen mit der Reaktion zu korrelieren (bis zu 12 Monate)
Genomische DNA für die Genotypisierung wurde aus Gesamtblutproben extrahiert, die in EDTA (Wizard Genomic DNA Purification Kit: Promega®, USA) gesammelt und bis zur Analyse bei -70 °C eingefroren gehalten wurden. Für die APOE-Genotypisierung (Allele Ɛ2, Ɛ3 und Ɛ4) wurden DNA-Proben durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) amplifiziert, gefolgt von einem Verdau mit HhaI und einer Analyse des Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus (RFLP), wie zuvor von Probanden beschrieben, die Ɛ3Ɛ3, CYP2D6*3 tragen /4/5/6/10-noch spezifische Mutationen werden als Wildtyp- und funktionelle Allelträger klassifiziert. Die Patienten wurden viermal untersucht (siehe Primärer Endpunkt).
Um allelische Formen von APOE und CYP 2D6-Polymorphismen mit der Reaktion zu korrelieren (bis zu 12 Monate)

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Bestimmung der Donepezil-Konzentration
Zeitfenster: Nach 12-monatiger Behandlung wurde die Konzentration von Donepezil gemessen

Wir verwendeten Flüssigchromatographie-Elektrospray-Ionisations-Tandem-Massenspektrometrie zur Quantifizierung der Donepezil-Konzentration in menschlichem Plasma, die 05–250 ng/ml betrug.

Die Analysen wurden auf einem Waters-System durchgeführt, bestehend aus einer 1525-Binärpumpe, einem 2777-Probenmanager, einem TCM/CHM-Säulenofen und einem Quattro LC-Triple-Quadrupol-Massenspektrometer, das mit einer im positiven Ionisationsmodus verwendeten Elektrospray-Ionenquelle ausgestattet war. Für die Analyse wurde die Software MassLynx v.4.1 verwendet. Die LC-Trennung wurde auf einer ACE C18-Säule von ACT bei 30 °C durchgeführt. Die mobile Phase bestand aus 2 mM wässrigem Ammoniumacetat (pH 3,2), eingestellt mit Ameisensäure und Methanol (38:62), bei einer Flussrate von 1 ml/min. Die Laufzeit betrug 2,8 min und das Injektionsvolumen 20 µl. Interner Standard ist Indapamida. Analyten wurden aus Plasmaproben durch ein Proteinfällungsverfahren unter Verwendung von Methanol extrahiert. Die Methode wurde gemäß den FDA-Richtlinien für Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien entwickelt und validiert.
Nach 12-monatiger Behandlung wurde die Konzentration von Donepezil gemessen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

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Federal University of Minas Gerais

Ermittler

  • Studienstuhl: Paulo Caramelli, Profesor, Federal University of Minas Gerais

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juni 2009

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. März 2013

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. März 2013

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

5. Juli 2014

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

10. Juli 2014

Zuerst gepostet (Schätzen)

11. Juli 2014

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

12. September 2014

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

10. September 2014

Zuletzt verifiziert

1. September 2014

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 0172/2010

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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