Prediktivní faktory dobré klinické odpovědi na inhibitory cholinesterázy u Alzheimerovy choroby a smíšené demence
Prediktivní faktory dobré klinické odpovědi na inhibitory cholinesterázy u mírné a středně těžké Alzheimerovy choroby a smíšené demence: naturalistická studie
Východiska a cíle: Cílem této naturalistické studie bylo: analyzovat faktory, které by mohly být prediktivní pro dobrou odpověď na inhibitory cholinesterázy (ChEI), jako jsou: věk, pohlaví, školní docházka, mírná (CDR 1) nebo středně těžká Alzheimerova choroba (AD) ,(CDR 2), Apoliprotein epsilon 4 (APOE Ɛ4), mimo jiné v jejich kognitivní a klinické odpovědi. Také jsme klasifikovali pacienty podle jejich odpovědi na Mini mentální stav vyšetření (MMSE). Nakonec jsme viděli polymorfismy APO E a cytochromu P450 2D6 (CYP2D6) a pokusili jsme se korelovat odpověď s různými alelickými formami Apo E a mimo jiné s homozygoty divokého typu (wt/wt) a jejich polymorfismy (CYP2D6*3,*4 , *5, *6 a 10) CYP 2D6.
Pacienti a metody: 129 pacientů bylo diagnostikováno jako AD nebo AD+cerebrovaskulární onemocnění (CVD) mírné nebo středně těžké. Po 12 měsících léčby dokončilo studii 97 pacientů. Byly hodnoceny (čtyři)krát. Při první návštěvě, bez užívání ChEI, po 3, 6 a 12 měsících léčby užívali donepezil nebo rivastigmin nebo galantamin. Také jsme extrahovali 5 ml vzorku krve, abychom genotypovali DNA. Při každé návštěvě jsme aplikovali kognitivní, funkční, náladové a behaviorální škály. Dobří respondenti byli definováni jako ti, kteří dosáhli skóre > 2 v MMSE.
Výsledky a závěr: V longitudinální analýze byli pacienti s mírnou AD a dobře respondující po 3 měsících považováni za dobré respondéry po 12 měsících. Získali jsme vyšší míru dobrých respondentů ve srovnání s jinými výzkumy (27,8 %). Mezi dávkou, polymorfismy APOE a CYP 2D6 nebyla žádná korelace, i když jsme již získali klinické výsledky s dávkou 5 mg.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Genomová DNA pro genotypizaci byla extrahována z celkových krevních vzorků odebraných v kyselině ethylendiamintetraoctové (EDTA) (Wizard Genomic DNA Purification Kit: Promega®, USA) a uchovávána zmrazená při sedmdesáti stupních Celsia negativní (-70 °C) až do analýzy. Pro genotypizaci APOE (alely Ɛ2, Ɛ3 a Ɛ4) byly vzorky DNA amplifikovány polymerázovou řetězovou reakcí (PCR), následovanou štěpením restrikční endonukleázou I (HhaI) Haemophilus haemolyticus a analýzou polymorfismu délky restrikčních fragmentů (RFLP), jak bylo popsáno dříve Hixson a Vernier.
Alely CYP2D6*3, CYP2D6*4 a CYP2D6*6 byly zkoumány pomocí tetraprimer PCR a alela CYP2D6*5, která představuje celou deleci genu CYP2D6, byla identifikována dlouhou PCR reakcí, podle metody popsané v Hersberger et al. Alela CYP2D6*10 byla amplifikována pomocí PCR podle Baclig et al. a RFLP analýza byla provedena s restrikčním enzymem typu II (HphI). Pro všechny analýzy byly zahrnuty pozitivní a negativní kontroly.
Subjekty nesoucí Epsilon 3, Epsilon 3 (Ɛ3Ɛ3), CYP2D6*3/4/5/6/10 ani specifické mutace jsou klasifikovány jako přenašeči alel divokého typu a funkčních alel. Subjekty nesoucí dvě defektní alely byly klasifikovány jako pomalí metabolizátoři (PM) a ti heterozygotní byli klasifikováni jako extenzivní metabolizátoři (EM).
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Diagnóza AD nebo AD s KVO podle kritérií Národního institutu pro stárnutí a pracovní skupiny Alzheimerovy asociace a Národního institutu neurologických a komunikačních poruch a mrtvice a Asociace Alzheimerovy choroby a příbuzných poruch (NINCDS-ADRDA)
Kritéria vyloučení:
- Pacienti s mírnou kognitivní poruchou;
- Jiné typy demence, jako je čistá vaskulární demence, frontotemporální demence, demence s Lewyho tělísky, kortikobazální degenerace;
- Těžká demence (CDR 3)
- Ti, kteří již brali ChEI,
- Pokud nedošlo k dohodě mezi prvním výzkumníkem a ošetřujícím lékařem.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Alzheimerova choroba nebo smíšená demence
Pacienti byli hodnoceni čtyřikrát.
Při první konzultaci bez užívání inhibitorů cholinesterázy (ChEI), po třech, šesti a 12 měsících užívání ChEI.
|
První skupina dostávala donepezil (5 nebo 10 mg), druhá skupina dostávala galantamin (16 nebo 24 mg) Třetí skupina dostávala rivastigmin (3 nebo 4,5 nebo 6 mg BID) podle ošetřujícího lékaře.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Kognitivní výsledky
Časové okno: Pacienti byli hodnoceni od 06/2009 do 03/2013 čtyřikrát - první návštěva (bez užívání léků), po třech, šesti a 12 měsících léčby inhibitory cholinesterázy (až 12 měsíců)
|
Klinické hodnocení: Zkoumané klinické domény a příslušné hodnotící nástroje byly: globální kognice - MMSE, skóre testu kreslení hodin a Mattisova škála hodnocení demence - DRS).
Pacienti byli sledováni od 06/2009 do 03/2013.
Dobří klinickí respondéři byli ti, kteří skórovali ≥ 2 na MMSE po 12 měsících léčby, neutrální měli skóre mezi -1 a +1 a špatní respondenti skórovali ≤ -2 ve stejném období.
Podskupina, která skórovala > 2 na MMSE, byla definována jako velmi dobře reagující.
Pacienti byli sledováni čtyřikrát: při první konzultaci (n=129), po třech (n=114), šesti (n=105) a dvanácti měsících léčby (n=97).
|
Pacienti byli hodnoceni od 06/2009 do 03/2013 čtyřikrát - první návštěva (bez užívání léků), po třech, šesti a 12 měsících léčby inhibitory cholinesterázy (až 12 měsíců)
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Genetické a biochemické analýzy
Časové okno: Korelovat alelické formy polymorfismů APOE a CYP 2D6 s odpovědí (až 12 měsíců)
|
Genomová DNA pro genotypizaci byla extrahována z celkových krevních vzorků odebraných v EDTA (Wizard Genomic DNA Purification Kit: Promega®, USA) a uchovávána zmrazená při -70 °C až do analýzy.
Pro genotypizaci APOE (alely Ɛ2, Ɛ3 a Ɛ4) byly vzorky DNA amplifikovány polymerázovou řetězovou reakcí (PCR), následovanou štěpením HhaI a analýzou polymorfismu délky restrikčních fragmentů (RFLP), jak bylo dříve popsáno u subjektů nesoucích Ɛ3Ɛ3, CYP2D6*3 /4/5/6/10-ani specifické mutace jsou klasifikovány jako nosiče alel divokého typu a funkčních alel. Pacienti byli sledováni čtyřikrát (viz Primární výsledek).
|
Korelovat alelické formy polymorfismů APOE a CYP 2D6 s odpovědí (až 12 měsíců)
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Stanovení koncentrace donepezilu
Časové okno: Po 12 měsících léčby byla měřena koncentrace donepezilu
|
Pro kvantifikaci koncentrace donepezilu v lidské plazmě, která byla 05-250 ng/ml, jsme použili tandemovou hmotnostní spektrometrii s ionizací kapalinovou chromatografií a elektrosprejem. Analýzy byly provedeny na systému Waters, složeném z binárního čerpadla 1525, správce vzorků 2777, kolonové pece TCM/CHM a trojitého kvadrupólového hmotnostního spektrometru Quattro LC vybaveného elektrosprejovým iontovým zdrojem používaným v režimu pozitivní ionizace. Pro analýzu byl použit software MassLynx v.4.1. LC separace byla provedena na ACE C18 koloně od ACT, při 30 °C. Mobilní fáze sestávala z 2 mM vodného octanu amonného (pH 3,2) upraveného kyselinou mravenčí a methanolem (38:62), při průtoku 1 ml/min. Doba běhu byla 2,8 minuty a injekční objem byl 20 ul. Vnitřní standard je Indapamida. Analyty byly extrahovány ze vzorků plazmy postupem srážení proteinů za použití methanolu. Metoda byla vyvinuta a ověřena podle pokynů FDA pro studie biologické dostupnosti a bioekvivalence. |
Po 12 měsících léčby byla měřena koncentrace donepezilu
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Studijní židle: Paulo Caramelli, Profesor, Federal University of Minas Gerais
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Duševní poruchy
- Patologické procesy
- Onemocnění mozku
- Onemocnění centrálního nervového systému
- Nemoci nervového systému
- Neurokognitivní poruchy
- Atributy nemoci
- Neurodegenerativní onemocnění
- Tauopatie
- Demence
- Alzheimerova nemoc
- Pozdní nástup poruch
- Fyziologické účinky léků
- Neurotransmiterové látky
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Cholinergní činidla
- Inhibitory enzymů
- Inhibitory cholinesterázy
Další identifikační čísla studie
- 0172/2010
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .