Koliiniesteraasi-inhibiittoreiden hyvän kliinisen vasteen ennustavat tekijät Alzheimerin taudissa ja sekamuotoisessa dementiassa
Hyvän kliinisen vasteen ennustavat tekijät koliiniesteraasi-inhibiittoreille lievässä ja keskivaikeassa Alzheimerin taudissa ja sekamuotoisessa dementiassa: Naturalistinen tutkimus
Tausta ja tavoitteet: Tämän naturalistisen tutkimuksen tavoitteet olivat: analysoida tekijöitä, jotka voivat ennustaa hyvää vastetta koliiniesteraasin estäjille (ChEI), kuten ikä, sukupuoli, koulunkäynti, lievä (CDR 1) tai kohtalainen Alzheimerin tauti (AD) ,(CDR 2), Apoliprotein epsilon 4 (APOE Ɛ4) muun muassa kognitiivisissa ja kliinisissä vasteissaan. Luokittelemme potilaat myös heidän vasteensa mukaan Mini mentaalista tutkimustilaa (MMSE) kohtaan. Lopuksi näimme APO E:n ja sytokromi P450 2D6:n (CYP2D6) polymorfismit ja yritimme korreloida vastetta Apo E:n eri alleelisten muotojen ja muun muassa villityypin homotsygoottien (wt/wt) ja niiden polymorfismien (CYP2D6*3,*4) kanssa. , *5, *6 ja 10) CYP 2D6:n.
Potilaat ja menetelmät: 129 potilaalla diagnosoitiin AD tai AD + aivoverisuonisairaus (CVD) lievä tai keskivaikea. 12 kuukauden hoidon jälkeen 97 potilasta suoritti tutkimuksen päätökseen. Ne arvioitiin (neljä) kertaa. Ensimmäisellä käynnillä ilman ChEI:tä 3, 6 ja 12 kuukauden hoidon jälkeen he ottivat donepetsiiliä tai rivastigmiinia tai galantamiinia. Uutimme myös 5 ml verinäytettä DNA:n genotyypin määrittämiseksi. Jokaisella vierailulla käytimme kognitiivisia, toiminnallisia, mieliala- ja käyttäytymisasteikkoja. Hyviksi vastaajiksi määriteltiin ne, jotka saivat > 2 MMSE:ssä.
Tulokset ja johtopäätös: Pitkittäisanalyysissä potilaita, joilla oli lievä AD ja joilla oli hyvä vaste 3 kuukauden kohdalla, pidettiin hyvinä vasteina 12 kuukauden kohdalla. Hyviä vastaajia oli muihin tutkimuksiin verrattuna korkeampi (27,8 %). Annoksen, APOE:n ja CYP 2D6:n polymorfismien välillä ei ollut korrelaatiota, vaikka saimme jo kliinisiä tuloksia 5 mg:n annosannoksella.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Genominen DNA genotyypitystä varten uutettiin kokonaisverinäytteistä, jotka oli kerätty etyleenidiamiinitetraetikkahappoon (EDTA) (Wizard Genomic DNA Purification Kit: Promega®, USA) ja pidettiin jäädytettynä 70 Celsius-asteisessa negatiivisessa (-70 ºC) analyysiin asti. APOE-genotyypitystä varten (alleelit Ɛ2, Ɛ3 ja Ɛ4) DNA-näytteet monistettiin polymeraasiketjureaktiolla (PCR), minkä jälkeen pilkottiin Haemophilus haemolyticus -restriktioendonukleaasi I:llä (HhaI) ja restriktiofragmentin pituuspolymorfismi (RFLP) -analyysillä, kuten aiemmin on kuvannut Hixson ja Vernier.
CYP2D6*3-, CYP2D6*4- ja CYP2D6*6-alleelit tutkittiin tetra-aluke-PCR:llä ja CYP2D6*5-alleeli, joka esittää koko CYP2D6-geenideleetion, tunnistettiin pitkällä PCR-reaktiolla Hersbergerin et. kuvaaman menetelmän mukaisesti. al. CYP2D6*10-alleeli monistettiin PCR:llä seuraten Baclig et ai. ja RFLP-analyysi suoritettiin tyypin II restriktioentsyymillä (HphI). Kaikkiin analyyseihin sisällytettiin positiivinen ja negatiivinen kontrolli.
Koehenkilöt, joilla on Epsilon 3, Epsilon 3 (Ɛ3Ɛ3), CYP2D6*3/4/5/6/10 - eikä spesifisiä mutaatioita, luokitellaan villityypin ja toiminnallisiksi alleelin kantajiksi. Koehenkilöt, joilla oli kaksi viallista alleelia, luokiteltiin hitaiksi metaboloijiksi (PM) ja heterotsygoottiset luokiteltiin voimakkaiksi metaboloijiksi (EM).
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- AD-diagnoosi tai AD, jossa on sydän- ja verisuonisairauksia National Institute on Aging -instituutin ja Alzheimerin liiton työryhmän sekä National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and Alzheimer's Disease and Related Disorders Associationin (NINCDS-ADRDA) kriteerien mukaisesti
Poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, joilla on lievä kognitiivinen vajaatoiminta;
- Muut dementian tyypit, kuten puhdas vaskulaarinen dementia, frontotemporaalinen dementia, Lewyn kappaleiden dementia, kortikobasaalinen degeneraatio;
- Vaikea dementia (CDR 3)
- Ne, jotka käyttivät jo ChEI:tä,
- Jos ensimmäinen tutkija ja hoitava lääkäri eivät ole sopineet keskenään.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Alzheimerin tauti tai sekamuotoinen dementia
Potilaat arvioitiin neljä kertaa.
Ensimmäisessä konsultaatiossa ilman koliiniesteraasiestäjien (ChEI) ottamista, kolmen, kuuden ja 12 kuukauden ChEI-hoidon jälkeen.
|
Ensimmäinen ryhmä sai donepetsiiliä (5 tai 10 mg), toinen ryhmä sai galantamiinia (16 tai 24 mg). Kolmas ryhmä sai rivastigmiinia (3 tai 4,5 tai 6 mg kahdesti vuorokaudessa) hoitavan lääkärin mukaan.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kognitiiviset tulokset
Aikaikkuna: Potilaat arvioitiin 06/2009-03/2013 neljä kertaa - ensimmäinen käynti (ilman lääkitystä), kolmen, kuuden ja 12 kuukauden koliiniesteraasi-inhibiittorihoidon jälkeen (enintään 12 kuukautta)
|
Kliininen arviointi: Tutkitut kliiniset alueet ja vastaavat arviointityökalut olivat: globaali kognitio - MMSE, kellon piirustustestin pisteet ja Mattis Dementia Rating Scale - DRS).
Potilaita tavattiin 06/2009-03/2013.
Hyviä kliinisiä vasteita olivat ne, jotka saivat ≥ 2 MMSE:ssä 12 kuukauden hoidon jälkeen, neutraalien pisteet olivat välillä -1 ja +1 ja huonosti reagoivien pisteet ≤ -2 samalla ajanjaksolla.
Alaryhmä, joka sai > 2 MMSE:ssä, määriteltiin erittäin hyviksi vastaajiksi.
Potilaita nähtiin neljä kertaa: ensimmäisessä konsultaatiossa (n=129), kolmena (n=114), kuuden (n=105) ja kahdentoista kuukauden hoidon aikana (n=97).
|
Potilaat arvioitiin 06/2009-03/2013 neljä kertaa - ensimmäinen käynti (ilman lääkitystä), kolmen, kuuden ja 12 kuukauden koliiniesteraasi-inhibiittorihoidon jälkeen (enintään 12 kuukautta)
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Geneettiset ja biokemialliset analyysit
Aikaikkuna: Korreloida APOE- ja CYP 2D6 -polymorfismien alleeliset muodot vasteen kanssa (jopa 12 kuukautta)
|
Genominen DNA genotyypitystä varten uutettiin kokonaisverinäytteistä, jotka kerättiin EDTA:ssa (Wizard Genomic DNA Purification Kit: Promega®, USA) ja pidettiin pakastettuna -70 ºC:ssa analyysiin asti.
APOE-genotyypitystä varten (alleelit Ɛ2, Ɛ3 ja Ɛ4) DNA-näytteet monistettiin polymeraasiketjureaktiolla (PCR), minkä jälkeen suoritettiin pilkkominen HhaI:lla ja restriktiofragmentin pituuspolymorfismin (RFLP) analyysi, kuten aiemmin ovat kuvanneet koehenkilöt, joilla oli Ɛ3Ɛ3, CYP2D6*3. /4/5/6/10-eikä spesifisiä mutaatioita luokitella villityyppisiksi ja toiminnallisiksi alleelin kantajiksi. Potilaita nähtiin neljä kertaa (katso Ensisijainen tulos).
|
Korreloida APOE- ja CYP 2D6 -polymorfismien alleeliset muodot vasteen kanssa (jopa 12 kuukautta)
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Donepetsiilipitoisuuden määrittäminen
Aikaikkuna: 12 kuukauden hoidon jälkeen donepetsiilin pitoisuus mitattiin
|
Käytimme nestekromatografia-sähkösumutusionisaatio-tandem-massaspektrometriaa donepetsiilipitoisuuden kvantifiointiin ihmisen plasmassa, joka oli 05-250 ng/ml. Analyysit suoritettiin Waters-järjestelmällä, joka koostui 1525:n binaaripumpusta, 2777 näytteenottojärjestelmästä, TCM/CHM-pylväsuunista ja Quattro LC -kolmenkvadrupolimassaspektrometrista, joka oli varustettu positiivisessa ionisaatiotilassa käytetyllä sähkösumutus-ionilähteellä. Analyysissä käytettiin MassLynx v.4.1 -ohjelmistoa. LC-erotus suoritettiin ACE C18 -kolonnilla ACT:stä 30 °C:ssa. Liikkuva faasi koostui 2 mM vesipitoisesta ammoniumasetaatista (pH 3,2), joka oli säädetty muurahaishapolla ja metanolilla (38:62), virtausnopeudella 1 ml/min. Ajoaika oli 2,8 minuuttia ja injektiotilavuus 20 ui. Sisäinen standardi on Indapamida. Analyytit uutettiin plasmanäytteistä proteiinisaostusmenetelmällä käyttäen metanolia. Menetelmä kehitettiin ja validoitiin FDA:n biosaatavuus- ja bioekvivalenssitutkimuksia koskevien ohjeiden mukaisesti. |
12 kuukauden hoidon jälkeen donepetsiilin pitoisuus mitattiin
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Opintojen puheenjohtaja: Paulo Caramelli, Profesor, Federal University of Minas Gerais
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Mielenterveyshäiriöt
- Patologiset prosessit
- Aivojen sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Neurokognitiiviset häiriöt
- Sairauden ominaisuudet
- Neurodegeneratiiviset sairaudet
- Tauopatiat
- Dementia
- Alzheimerin tauti
- Myöhään alkavat häiriöt
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Neurotransmitterit
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Kolinergiset aineet
- Entsyymin estäjät
- Koliiniesteraasin estäjät
Muut tutkimustunnusnumerot
- 0172/2010
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .