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I fattori predittivi di una buona risposta clinica agli inibitori della colinesterasi nella malattia di Alzheimer e nella demenza mista

10 settembre 2014 aggiornato da: Luís Felipe José Ravic de Miranda, Federal University of Minas Gerais

I fattori predittivi di una buona risposta clinica agli inibitori della colinesterasi nella malattia di Alzheimer lieve e moderata e nella demenza mista: uno studio naturalistico

Sfondo e obiettivi: Gli obiettivi di questo studio naturalistico erano: analizzare i fattori che potrebbero essere predittivi di una buona risposta agli inibitori della colinesterasi (ChEI), come: età, sesso, scolarizzazione, lieve (CDR 1) o moderata malattia di Alzheimer (AD) ,(CDR 2), Apoliprotein epsilon 4 (APOE Ɛ4), tra gli altri, nella loro risposta cognitiva e clinica. Abbiamo anche classificato i pazienti in base alla loro risposta al Mini Mental State of Examination (MMSE). Infine abbiamo visto i polimorfismi di APO E e del citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e abbiamo cercato di correlare la risposta con diverse forme alleliche di Apo E e tra gli altri con omozigoti wild type (wt/wt) e i loro polimorfismi (CYP2D6*3,*4 , *5, *6 e 10) del CYP 2D6.

Pazienti e metodi: 129 pazienti sono stati diagnosticati come AD o AD+malattia cerebrovascolare (CVD) lieve o moderata. Dopo 12 mesi di trattamento, 97 pazienti hanno completato lo studio. Sono stati valutati (quattro) volte. Nella prima visita, senza assumere ChEI, dopo 3, 6 e 12 mesi di trattamento, assumevano donepezil o rivastigmina o galantamina. Abbiamo anche estratto 5 ml di campione di sangue per genotipizzare il DNA. In ogni visita abbiamo applicato scale cognitive, funzionali, dell'umore e del comportamento. I buoni responder sono stati definiti come coloro che hanno ottenuto un punteggio > 2 nell'MMSE.

RISULTATI E CONCLUSIONI: Nell'analisi longitudinale, i pazienti con AD lieve e buoni responder a 3 mesi sono stati considerati buoni responder a 12 mesi. Abbiamo ottenuto un tasso più elevato di buoni risponditori rispetto ad altre ricerche (27,8%). Non c'era alcuna correlazione tra dose, APOE e polimorfismi CYP 2D6, sebbene abbiamo già ottenuto risultati clinici con il dosaggio di 5 mg.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Il DNA genomico per la genotipizzazione è stato estratto da campioni di sangue totale raccolti in acido etilendiamminotetraacetico (EDTA) (Wizard Genomic DNA Purification Kit: Promega®, USA) e mantenuto congelato a settanta gradi Celsius negativi (-70ºC) fino all'analisi. Per la genotipizzazione APOE (alleli Ɛ2, Ɛ3 e Ɛ4), i campioni di DNA sono stati amplificati mediante reazione a catena della polimerasi (PCR), seguita dalla digestione con Haemophilus haemolyticus endonucleasi di restrizione I (HhaI) e analisi del polimorfismo della lunghezza del frammento di restrizione (RFLP), come precedentemente descritto da Hixson e Vernier.

Gli alleli CYP2D6*3, CYP2D6*4 e CYP2D6*6 sono stati studiati mediante tetra-primer PCR e l'allele CYP2D6*5, che presenta l'intera delezione del gene CYP2D6, è stato identificato mediante reazione PCR lunga, secondo il metodo descritto da Hersberger et al. al. L'allele CYP2D6*10 è stato amplificato mediante PCR seguendo Baclig et al. e l'analisi RFLP è stata eseguita con l'enzima di restrizione di tipo II (HphI). Per tutte le analisi sono stati inclusi controlli positivi e negativi.

I soggetti portatori di Epsilon 3, Epsilon 3 (Ɛ3Ɛ3), CYP2D6*3/4/5/6/10-né mutazioni specifiche sono classificati come portatori di alleli wild-type e funzionali. I soggetti portatori di due alleli difettosi sono stati classificati come metabolizzatori lenti (PM) e quelli eterozigoti sono stati classificati come metabolizzatori estensivi (EM).

Tipo di studio

Osservativo

Iscrizione (Effettivo)

129

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 59 anni a 92 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Metodo di campionamento

Campione non probabilistico

Popolazione di studio

I pazienti eleggibili erano coloro che si recavano spontaneamente in ambulatorio per ricevere una diagnosi e presentavano sintomi cognitivi, funzionali e, in molti casi, comportamentali.

Descrizione

Criterio di inclusione:

- Diagnosi di AD o AD con CVD secondo i criteri del gruppo di lavoro del National Institute on Aging and the Alzheimer's Association e del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA)

Criteri di esclusione:

  • Pazienti con decadimento cognitivo lieve;
  • Altri tipi di demenza, come la demenza vascolare pura, la demenza frontotemporale, la demenza a corpi di Lewy, la degenerazione corticobasale;
  • Demenza grave (CDR 3)
  • Coloro che stavano già prendendo ChEI,
  • Se non ci sono stati accordi tra il primo ricercatore e il medico curante.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

Coorti e interventi

Gruppo / Coorte
Intervento / Trattamento
Malattia di Alzheimer o demenza mista
I pazienti sono stati valutati quattro volte. Nella prima consultazione, senza assumere inibitori della colinesterasi (ChEI), dopo tre, sei e 12 mesi di assunzione di ChEI.
Droga: inibitori della colinesterasi
Il primo gruppo ha ricevuto donepezil (5 o 10 mg) il secondo gruppo ha ricevuto galantamina (16 o 24 mg) Il terzo gruppo ha ricevuto rivastigmina (3 o 4,5 o 6 mg BID) secondo il medico curante.
Altri nomi:
  • Non applicabile

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Risultati conoscitivi
Lasso di tempo: I pazienti sono stati valutati dal 06/2009 al 03/2013 per quattro volte - prima visita (senza assunzione di farmaci), dopo tre, sei e 12 mesi di trattamento con inibitori della colinesterasi (fino a 12 mesi)
Valutazione clinica: i domini clinici esaminati e i rispettivi strumenti di valutazione sono stati: cognizione globale - MMSE, punteggio del test di disegno dell'orologio e Mattis Dementia Rating Scale - DRS). I pazienti sono stati visitati tra il 06/2009 e il 03/2013. I buoni responder clinici erano quelli che avevano ottenuto un punteggio ≥ 2 sull'MMSE dopo 12 mesi di trattamento, i neutrali avevano punteggi compresi tra -1 e +1 e i cattivi responder avevano ottenuto un punteggio ≤ -2 nello stesso periodo. Un sottogruppo che ha ottenuto un punteggio > 2 sull'MMSE è stato definito come molto buono. I pazienti sono stati visitati quattro volte: alla prima visita (n=129), a tre (n=114), a sei (n=105) ea dodici mesi di trattamento (n=97).
I pazienti sono stati valutati dal 06/2009 al 03/2013 per quattro volte - prima visita (senza assunzione di farmaci), dopo tre, sei e 12 mesi di trattamento con inibitori della colinesterasi (fino a 12 mesi)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Analisi genetiche e biochimiche
Lasso di tempo: Correlare le forme alleliche dei polimorfismi APOE e CYP 2D6 con la risposta (fino a 12 mesi)
Il DNA genomico per la genotipizzazione è stato estratto da campioni di sangue totale raccolti in EDTA (Wizard Genomic DNA Purification Kit: Promega®, USA) e mantenuti congelati a -70ºC fino all'analisi. Per la genotipizzazione APOE (alleli Ɛ2, Ɛ3 e Ɛ4), i campioni di DNA sono stati amplificati mediante reazione a catena della polimerasi (PCR), seguita da digestione con HhaI e analisi del polimorfismo della lunghezza dei frammenti di restrizione (RFLP), come precedentemente descritto dai soggetti portatori di Ɛ3Ɛ3, CYP2D6*3 Le mutazioni /4/5/6/10-nor specifiche sono classificate come portatori di alleli wild-type e funzionali. I pazienti sono stati visitati quattro volte (vedere Esito primario).
Correlare le forme alleliche dei polimorfismi APOE e CYP 2D6 con la risposta (fino a 12 mesi)

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Determinazione della concentrazione di donepezil
Lasso di tempo: Dopo 12 mesi di trattamento è stata misurata la concentrazione di donepezil

Abbiamo utilizzato la spettrometria di massa tandem di ionizzazione elettrospray con cromatografia liquida per la quantificazione della concentrazione di donepezil nel plasma umano che era 05-250 ng/mL.

Le analisi sono state effettuate su un sistema Waters, composto da una pompa binaria 1525, un sample manager 2777, un forno a colonna TCM/CHM e uno spettrometro di massa a triplo quadrupolo Quattro LC, dotato di una sorgente di ioni elettrospray utilizzata nella modalità di ionizzazione positiva. Per l'analisi è stato utilizzato il software MassLynx v.4.1. La separazione LC è stata eseguita su una colonna ACE C18 da ACT, a 30 °C. La fase mobile consisteva in acetato di ammonio acquoso 2 mM (pH 3,2) regolato con acido formico e metanolo (38:62), a una velocità di flusso di 1 mL/min. Il tempo di esecuzione è stato di 2,8 minuti e il volume di iniezione è stato di 20 µl. Lo standard interno è Indapamida. Gli analiti sono stati estratti dai campioni di plasma mediante una procedura di precipitazione proteica utilizzando metanolo. Il metodo è stato sviluppato e convalidato secondo la guida della FDA per gli studi di biodisponibilità e bioequivalenza.
Dopo 12 mesi di trattamento è stata misurata la concentrazione di donepezil

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Federal University of Minas Gerais

Investigatori

  • Cattedra di studio: Paulo Caramelli, Profesor, Federal University of Minas Gerais

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 giugno 2009

Completamento primario (Effettivo)

1 marzo 2013

Completamento dello studio (Effettivo)

1 marzo 2013

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

5 luglio 2014

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

10 luglio 2014

Primo Inserito (Stima)

11 luglio 2014

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)

12 settembre 2014

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

10 settembre 2014

Ultimo verificato

1 settembre 2014

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 0172/2010

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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