再発卵巣がんに対するLDE225とパクリタキセルの第IB相試験

包含基準:

• 再発性上皮性卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がん 元の原発腫瘍の組織学的確認が必要です
• 乳頭漿液性、類内膜、明細胞、未分化および混合の組織像
• 標準的な臨床および婦人科腫瘍グループの定義によるプラチナ耐性または難治性疾患。 患者は、最後のプラチナベースの治療からプラチナベースの治療中に再発または進行するまでの無治療期間が6か月未満である
• 患者は、原発性または再発性の卵巣がん、卵管がん、または原発性腹膜がんの治療のために、シスプラチン、カルボプラチンまたは他の有機白金化合物を含むプラチナベースの化学療法レジメンを少なくとも1回前に受けていなければなりません
• 患者は以前の治療の一環としてタキサンを受けていなければなりません
• 測定可能な疾患が必要です。 定義上、測定可能な疾患とは、記録される最長寸法を含む少なくとも 1 つの寸法で正確に測定できる少なくとも 1 つの病変です。 各病変は、触診、単純 X 線、CT、MRI などの従来の技術で測定した場合は 20 mm 以上、スパイラル CT イメージングで測定した場合は 10 mm 以上である必要があります。
• RECIST基準に従って反応を評価するには、患者は利用する標的病変を1つ持っている必要があります
• ECOG パフォーマンス ステータス 0、1、または 2

• 以下によって証明される適切な臓器機能:

  1. 血液学: WBC ≥3.0 x 10^9/L; ANC ≥1.5 x 10^9/L;血小板 ≥100 x 10^9/L
  2. 腎機能：クレアチニンが施設内正常値上限（ULN）の1.5倍以下、または24時間クリアランスが50mL/分以上
  3. 肝機能: ビリルビン ≤ 1.5 x ULN および ALT、SGOT およびアルカリホスファターゼ ≤ 2.5 x ULN
  4. 血漿クレアチンホスファターゼ (CK) が 1.5 x ULN 未満
  5. 血清クレアチニンが1.5 x ULN以下、または24時間クリアランスが50 mL/分以上
• インフォームドコンセントに署名しました。
• あらゆる民族グループの女性患者。 女性患者は、外科的に不妊であるか、閉経後（少なくとも1年間月経がない）、または医学的に承認された避妊方法（調律、離脱、または禁欲を除く）を使用している必要があります。
• 19歳以上

• 最近の手術、化学療法、および/または放射線治療の影響からの回復

  1. 抗生物質治療を必要とする活動性感染症の証拠はない
  2. 抗腫瘍治療として利用されているホルモン療法は、研究参加の少なくとも1週間前に中止する必要があります。 症状管理のためのホルモン補充療法は許可されています
  3. 生物学的製剤または免疫製剤を含む悪性腫瘍に対する以前の治療は、研究参加の少なくとも 3 週間前に中止されている必要があります。

除外基準:

• 粘液性、癌肉腫、または悪性度の低い腫瘍の組織像を示す病理を有する患者は除外される。 さらに、卵巣以外の悪性腫瘍、悪性生殖細胞または間質腫瘍も除外されます。
• 過去5年以内に他の部位に悪性腫瘍があった、または同時に発生した子宮頸部上皮内癌および適切に治療された皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌を除く。 さらに、子宮摘出術に基づく事前または同時の、浸潤深さが 3 mm 未満のステージ IA の子宮内膜腺癌、リンパ管腔浸潤がなく、グレード 3、乳頭漿液性または明細胞の組織像がない患者は許可されます。
• 腹腔または骨盤への放射線照射歴のある患者は除外される
• 経口薬を服用できない患者、上部消化管の身体的完全性が欠如している患者、または既知の吸収不良症候群のある患者
• 以前に全身性ソニデギブ（LDE225）または他のHh経路阻害剤による治療を受けた患者
• -コントロールされていない糖尿病、認知症、点滴または経口抗生物質を必要とする活動性感染症（HIV感染を含む）、および精神疾患および/または研究プロトコールの遵守を妨げる可能性のあるその他のコントロールされていない病状を含むがこれらに限定されない重篤な付随疾患
• 神経筋障害のある患者（例： 炎症性筋症、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症）、またはHMG CoA阻害剤（スタチン）、クロフ​​ィブラート、ゲムフィブロジルなどの横紋筋融解症を引き起こすと認識されている薬剤との併用治療を受けており、少なくとも2週間は中止できないソニデギブ治療を開始する前に。 高リジン血症を制御するために患者がスタチンを服用し続けることが不可欠である場合、プラバスタチンのみを特別な注意を払って使用することができます。
• 研究治療開始後に新たな激しい運動療法を開始する予定の患者。 ソニデギブ治療中は、血漿CKレベルの大幅な上昇を引き起こす可能性のある激しい運動などの筋肉活動を避けるべきです。
• ソニデギブによる治療開始から4週間または5半減期のいずれか長い方以内に治験薬研究に参加した患者
• 他の抗腫瘍療法を受けている患者（例： 化学療法、標的療法、または放射線療法）と同時、またはソニデギブによる治療開始から2週間以内
• NCI-CTC (国立がん研究所-共通毒性基準) グレード 2 以上の末梢神経障害

• 以下のいずれかを含む心機能障害または臨床的に重大な心疾患：

  1. 3か月以内の狭心症
  2. 3か月以内の急性心筋梗塞
  3. スクリーニング ECG で QTcF > 470 ミリ秒
  4. 臨床的に重大なECG異常の過去の病歴、またはQT間隔延長症候群の家族歴
  5. その他の臨床的に重大な心疾患（例： うっ血性心不全、コントロールされていない高血圧、不安定な高血圧の病歴、または降圧計画の遵守不良の病歴）
• 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。妊娠とは、hCG 臨床検査陽性（>5 mIU/mL）によって確認された、受胎後から妊娠終了までの女性の状態と定義されます。

• 研究期間中および研究治療の最終投与後の以下に定義される期間を通じて、非常に効果的な避妊法を適用することに消極的な患者

  ａ．妊娠の可能性のある女性とは、生理学的に妊娠できるすべての女性として定義されます。 研究期間中および研究治療の最終投与後20か月までは、非常に効果的な避妊法を使用する必要があります。 非常に効果的な避妊法は次のいずれかとして定義されます。

  1. 完全な禁欲: これが患者の希望する通常のライフスタイルと一致する場合。 定期的な禁欲（例： カレンダー、排卵、症候、排卵後の方法）および離脱は、許容される避妊方法ではありません
  2. 不妊手術：患者は治験治療を受ける少なくとも6週間前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮術を受けている。 卵巣摘出術のみの場合は、フォローアップのホルモンレベル評価により女性の生殖状態が確認された場合に限ります。
  3. 男性パートナーの不妊手術（精管切除後に射精液中に精子が存在しないことを適切に記録する）。 研究対象の女性患者の場合、精管切除を受けた男性パートナーがその患者の唯一のパートナーとなるべきである

  4. 次の組み合わせを使用します (a + b の両方)。

     1. 非ホルモン子宮内器具 (IUD) または非ホルモン子宮内システム (IUS) の設置

     2. バリア避妊法: 殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣座薬を使用したコンドームまたは閉塞キャップ (隔膜または子宮頸管蓋)。

        注: ホルモン避妊法 (例: 治験薬がホルモン避妊の有効性を低下させる可能性を排除できないため、経口、注射、埋め込み）は許可されません。

        注: 女性は、適切な臨床プロフィール (例: 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または血清FSHレベルが40 mIU/mLを超え、エストラジオールが20 pg/mL未満の6か月の自然発生的無月経、または少なくとも6週間前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）を受けたことがある。 卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態がフォローアップのホルモンレベル評価によって確認された場合にのみ、その女性は出産の可能性がないとみなされます。

• パクリタキセルに対する過敏症の病歴
• 被験者が研究の性質、範囲、起こり得る結果を理解できないような精神状態
• CYP3A4/5の中等度および強力な阻害剤または誘導剤であることが知られている薬剤、あるいは治療指数が狭く、ソニデギブによる治療を開始する前に中止できないCYP2B6またはCYP2C9によって代謝される薬剤で治療を受けている患者。 強力な CYP3A4/5 阻害剤である薬剤はソニデギブによる治療を開始する前に少なくとも 7 日間、強力な CYP3A/5 誘導剤である薬剤は少なくとも 2 週間中止する必要があります。