LDE225 和紫杉醇治疗复发性卵巢癌的 IB 期试验

纳入标准：

• 复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌 需要对原发肿瘤进行组织学确认
• 乳头状浆液性、子宫内膜样、透明细胞、未分化和混合组织学
• 根据标准临床和妇科肿瘤学组定义的铂耐药或难治性疾病。 患者从最后一次铂类治疗到铂类治疗期间复发或进展的无治疗间隔少于 6 个月
• 患者必须接受过至少一种基于铂的化疗方案，包括顺铂、卡铂或其他有机铂化合物，用于治疗原发性或复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌
• 患者必须接受过紫杉烷作为其先前治疗的一部分
• 需要可测量的疾病。 根据定义，可测量疾病是指至少一种病灶可以在至少一个维度上被准确测量，其中最长维度被记录。 当通过常规技术（包括触诊、X 线平片、CT、MRI）测量时，每个病灶必须≥ 20 毫米，或者当通过螺旋 CT 成像测量时，每个病灶必须≥ 10 毫米
• 根据 RECIST 标准，患者必须有一个目标病变才能用于评估反应
• ECOG 体能状态 0、1 或 2

• 足够的器官功能证明：

  1. 血液学：WBC≥3.0 x 10^9/L；主动降噪≥1.5 x 10^9/L；血小板≥100 x 10^9/L
  2. 肾功能：肌酐小于或等于 1.5 x 机构正常上限 (ULN) 或 24 小时清除率大于或等于 50 mL/min
  3. 肝功能：胆红素 ≤ 1.5 x ULN 和 ALT、SGOT 和碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN
  4. 血浆肌酸磷酸酶 (CK) 低于 1.5 x ULN
  5. 血清肌酐小于或等于 1.5 x ULN 或 24 小时清除率大于或等于 50 mL/min
• 签署知情同意书。
• 任何种族的女性患者。 女性患者必须手术绝育、绝经后（至少一年没有月经）或使用医学上认可的避孕方法（不包括节律、戒断或禁欲）
• 年龄大于或等于 19 岁

• 从任何近期手术、化疗和/或放疗的影响中恢复

  1. 没有证据表明需要抗生素治疗的活动性感染
  2. 正在使用的激素疗法作为一种抗肿瘤治疗必须在研究开始前至少一周停止。 允许用于症状管理的激素替代疗法
  3. 任何针对恶性肿瘤的既往治疗，包括生物制剂或免疫制剂，必须在进入研究前至少三周停止

排除标准：

• 病理学显示粘液性、癌肉瘤或低度恶性肿瘤组织学的患者被排除在外。 此外，也排除非卵巢恶性肿瘤、恶性生殖细胞或间质肿瘤
• 在过去 5 年内在其他部位既往或并发恶性肿瘤，但宫颈原位癌和充分治疗的基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌除外。 此外，允许先前或同时患有基于子宫切除术的 IA 期子宫内膜腺癌，浸润深度小于 3 毫米，无淋巴血管间隙浸润且无 3 级乳头状浆液性或透明细胞组织学
• 先前对腹腔或骨盆进行过放射治疗的患者被排除在外
• 无法口服药物或上消化道身体不健全或已知吸收不良综合征的患者
• 既往接受过系统性索尼德吉布 (LDE225) 或其他 Hh 通路抑制剂治疗的患者
• 严重的伴随疾病，包括但不限于：不受控制的糖尿病、痴呆、需要静脉注射或口服抗生素的活动性感染（包括 HIV 感染）和精神疾病和/或其他可能妨碍遵守研究方案的不受控制的医疗状况
• 患有神经肌肉疾病的患者（例如 炎性肌病、肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化和脊髓性肌萎缩症）或正在与被认为会引起横纹肌溶解症的药物同时治疗，例如 HMG CoA 抑制剂（他汀类药物）、氯贝丁酯和吉非贝齐，并且至少 2 周内不能停药在开始sonidegib治疗之前。 如果患者必须继续服用他汀类药物以控制高脂血症，则只能格外谨慎地使用普伐他汀
• 计划在开始研究治疗后开始新的剧烈运动方案的患者。 sonidegib 治疗期间应避免可导致血浆 CK 水平显着升高的肌肉活动，例如剧烈运动
• 在开始sonidegib治疗的4周或5个半衰期（以较长者为准）内参加过实验性药物研究的患者
• 正在接受其他抗肿瘤治疗的患者（例如 化疗、靶向治疗或放疗）同时或在开始用索尼德吉治疗后 2 周内
• NCI-CTC（美国国家癌症研究所-通用毒性标准）等级大于或等于 2 的周围神经病变

• 心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：

  1. 3个月内心绞痛
  2. 3个月内急性心肌梗死
  3. 筛查心电图 QTcF > 470 毫秒
  4. 临床显着心电图异常的既往病史或 QT 间期延长综合征家族史
  5. 其他有临床意义的心脏病（例如 充血性心力衰竭、未控制的高血压、不稳定型高血压病史或抗高血压方案依从性差的病史）
• 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，由 hCG 实验室检测阳性（>5 mIU/mL）证实

• 不愿在研究期间和研究治疗末次给药后的下文定义的持续时间内采用高效避孕措施的患者

  A。有生育能力的妇女定义为生理上能够怀孕的所有妇女。 必须在研究期间和最后一剂研究治疗后的 20 个月内使用高效避孕措施。 高效避孕被定义为：

  1. 完全禁欲：当这符合患者的首选和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如 日历、排卵、症状热、排卵后方法）和停药是不可接受的避孕方法
  2. 绝育：患者在接受研究治疗之前至少六周进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当女性的生殖状态已通过后续激素水平评估确认时
  3. 男性伴侣绝育（有适当的输精管结扎术后文件证明射精中没有精子）。 对于女性研究患者，输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣

  4. 使用以下组合（a + b）：

     1. 放置非激素宫内节育器 (IUD) 或非激素宫内节育系统 (IUS)

     2. 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂。

        注意：激素避孕方法（例如 口服、注射、植入）是不允许的，因为不能排除研究药物会降低激素避孕的有效性。

        注意：如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄适当，有血管舒缩症状史）或自发性闭经 6 个月且血清 FSH 水平 >40 mIU/mL 且雌二醇 <20 pg/mL，或至少在 6 周前进行过双侧卵巢切除术（伴或不伴子宫切除术）。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到证实时，才认为她没有生育潜力。

• 紫杉醇过敏史
• 精神状况使受试者无法理解研究的性质、范围和可能的后果
• 正在接受已知为 CYP3A4/5 的中度和强抑制剂或诱导剂或由 CYP2B6 或 CYP2C9 代谢的药物治疗的患者，这些药物具有狭窄的治疗指数，并且在开始使用 sonidegib 治疗之前不能停药。 在开始使用索尼德吉治疗之前，应停用强 CYP3A4/5 抑制剂药物至少 7 天，并停用强 CYP3A/5 诱导剂药物至少 2 周