Badanie fazy IB LDE225 i paklitakselu w nawracającym raku jajnika

Kryteria przyjęcia:

• Nawracający nabłonkowy rak jajnika, jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej Wymagane jest histologiczne potwierdzenie pierwotnego guza pierwotnego
• Histologia brodawkowata surowicza, endometrioidalna, jasnokomórkowa, niezróżnicowana i mieszana
• Choroba oporna na platynę lub oporna na leczenie zgodnie ze standardową definicją grupy klinicznej i onkologicznej ginekologii. Pacjenci mieli przerwę w leczeniu krótszą niż 6 miesięcy od ostatniego leczenia opartego na platynie do nawrotu lub progresji podczas leczenia opartego na platynie
• Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej jeden schemat chemioterapii oparty na platynie, obejmujący cisplatynę, karboplatynę lub inny organiczny związek platyny, w leczeniu pierwotnego lub nawrotowego raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej
• Pacjenci musieli otrzymać taksan w ramach wcześniejszego leczenia
• Wymagana jest mierzalna choroba. Z definicji mierzalna choroba to co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze z najdłuższym wymiarem do zarejestrowania. Każda zmiana musi mieć ≥ 20 mm przy pomiarze konwencjonalnymi technikami, w tym badaniem palpacyjnym, zwykłym zdjęciem rentgenowskim, tomografią komputerową, rezonansem magnetycznym lub ≥ 10 mm przy pomiarze przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej
• Aby ocenić odpowiedź według kryteriów RECIST, pacjenci muszą mieć jedną docelową zmianę chorobową, którą należy wykorzystać
• ECOG Stany wydajności 0, 1 lub 2

• Odpowiednia funkcja narządów, o czym świadczą:

  1. Hematologia: WBC ≥3,0 x 10^9/L; ANC ≥1,5 x 10^9/l; Płytki krwi ≥100 x 10^9/l
  2. Czynność nerek: kreatynina mniejsza lub równa 1,5 x górna granica normy (GGN) lub 24-godzinny klirens większy lub równy 50 ml/min
  3. Czynność wątroby: Bilirubina ≤ 1,5 x GGN i ALT, SGOT i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN
  4. Fosfataza kreatynowa (CK) w osoczu poniżej 1,5 x GGN
  5. Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,5 x GGN lub 24-godzinny klirens większy lub równy 50 ml/min
• Podpisana świadoma zgoda.
• Pacjentki z dowolnej grupy etnicznej. Pacjentki muszą być chirurgicznie bezpłodne, po menopauzie (brak miesiączki przez co najmniej jeden rok) lub stosować medycznie zatwierdzoną metodę antykoncepcji (z wyłączeniem rytmu, odstawienia lub abstynencji)
• Wiek większy lub równy 19 lat

• Powrót do zdrowia po skutkach niedawnej operacji, chemioterapii i/lub radioterapii

  1. Brak dowodów na aktywną infekcję wymagającą antybiotykoterapii
  2. Stosowana terapia hormonalna jako lek przeciwnowotworowy musi zostać przerwana co najmniej tydzień przed włączeniem do badania. Dozwolona jest hormonalna terapia zastępcza w leczeniu objawów
  3. Wszelka wcześniejsza terapia ukierunkowana na nowotwór złośliwy, w tym leki biologiczne lub immunologiczne, musi zostać przerwana co najmniej trzy tygodnie przed włączeniem do badania

Kryteria wyłączenia:

• Wykluczeni są pacjenci z patologią wykazującą obecność śluzu, raka mięsaka lub guza o niskim potencjale złośliwości. Ponadto wykluczone są również nowotwory inne niż jajniki, złośliwe komórki zarodkowe lub guzy podścieliska
• Wcześniejsze lub współistniejące nowotwory w innych lokalizacjach w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy i odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry. Dodatkowo dopuszcza się pacjentów z wcześniejszym lub współistniejącym, na podstawie histerektomii, gruczolakorakiem endometrium w stadium IA z naciekiem poniżej 3 mm, brakiem naciekania przestrzeni chłonno-naczyniowej i brakiem histologii brodawkowatej surowiczej lub jasnokomórkowej stopnia 3.
• Wykluczeni są chorzy po wcześniejszym napromienianiu jamy brzusznej lub miednicy
• Pacjenci niezdolni do przyjmowania leków doustnie lub z brakiem integralności fizycznej górnego odcinka przewodu pokarmowego lub ze znanymi zespołami złego wchłaniania
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni sonidegibem o działaniu ogólnoustrojowym (LDE225) lub innymi inhibitorami szlaku Hh
• Poważna współistniejąca choroba, w tym między innymi: niekontrolowana cukrzyca, demencja, aktywne zakażenie (w tym zakażenie wirusem HIV) wymagające antybiotyków dożylnych lub doustnych oraz choroba psychiczna i/lub inne niekontrolowane schorzenia, które mogą uniemożliwić przestrzeganie protokołu badania
• Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi (np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne i rdzeniowy zanik mięśni) lub są jednocześnie leczeni lekami, o których wiadomo, że powodują rabdomiolizę, takimi jak inhibitory HMG-CoA (statyny), klofibrat i gemfibrozyl, i nie można ich odstawić przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia sonidegibem. Jeśli konieczne jest, aby pacjent nadal przyjmował statyny w celu kontrolowania hiperlipidemii, z zachowaniem szczególnej ostrożności można stosować tylko prawastatynę
• Pacjenci, którzy planują rozpocząć nowy intensywny program ćwiczeń po rozpoczęciu leczenia badanym lekiem. Podczas leczenia sonidegibem należy unikać aktywności mięśni, takich jak forsowne ćwiczenia fizyczne, które mogą powodować znaczny wzrost aktywności CK w osoczu
• Pacjenci, którzy brali udział w eksperymentalnym badaniu leku w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, od rozpoczęcia leczenia sonidegibem
• Pacjenci otrzymujący inną terapię przeciwnowotworową (np. chemioterapia, terapia celowana lub radioterapia) jednocześnie lub w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia sonidegibem
• Neuropatia obwodowa stopnia NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) co najmniej 2

• Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  1. Angina pectoris w ciągu 3 miesięcy
  2. Ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy
  3. QTcF > 470 ms w przesiewowym EKG
  4. Historia medyczna klinicznie istotnych nieprawidłowości w zapisie EKG lub rodzinna historia zespołów wydłużonego odstępu QT
  5. Inne istotne klinicznie choroby serca (np. zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, chwiejne nadciśnienie w wywiadzie lub nieprzestrzeganie schematu leczenia hipotensyjnego w wywiadzie)
• Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG (>5 mIU/ml)

• Pacjenci, którzy nie chcą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez czas określony poniżej po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

  A. Kobiety w wieku rozrodczym zdefiniowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę. Musi stosować wysoce skuteczną antykoncepcję podczas badania i przez 20 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

  1. Całkowita abstynencja: Gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są dopuszczalnymi metodami antykoncepcji
  2. Sterylizacja: pacjentka została poddana chirurgicznemu obustronnemu wycięciu jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązaniu jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety został potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
  3. Sterylizacja partnera płci męskiej (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie). W przypadku badanych pacjentek, partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tej pacjentki

  4. Użyj kombinacji poniższych (oba a + b):

     1. Umieszczenie niehormonalnej wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub niehormonalnego systemu wewnątrzmacicznego (IUS)

     2. Barierowa metoda antykoncepcji: Prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (nasadki dopochwowe lub dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.

        Uwaga: Hormonalne metody antykoncepcji (np. doustne, wstrzykiwane, implantowane) są niedozwolone, ponieważ nie można wykluczyć, że badany lek zmniejsza skuteczność antykoncepcji hormonalnej.

        Uwaga: Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub sześciomiesięczny spontaniczny brak miesiączki ze stężeniem FSH w surowicy >40 mIU/ml i estradiolem <20 pg/ml lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez). W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.

• Historia nadwrażliwości na paklitaksel
• Stan psychiczny uniemożliwiający osobie badanej zrozumienie charakteru, zakresu i możliwych konsekwencji badania
• Pacjenci otrzymujący leki, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4/5 lub lekami metabolizowanymi przez CYP2B6 lub CYP2C9, które mają wąski indeks terapeutyczny i których nie można odstawić przed rozpoczęciem leczenia sonidegibem. Leki będące silnymi inhibitorami CYP3A4/5 należy odstawić na co najmniej 7 dni, a silne induktory CYP3A/5 na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia sonidegibem