Phase-IB-Studie mit LDE225 und Paclitaxel bei rezidivierendem Eierstockkrebs

Einschlusskriterien:

• Rezidivierendes epitheliales Ovarial-, Eileiter- oder primäres Peritonealkarzinom. Eine histologische Bestätigung des ursprünglichen Primärtumors ist erforderlich
• Papilläre seröse, endometrioide, klarzellige, undifferenzierte und gemischte Histologie
• Platinresistente oder refraktäre Erkrankung gemäß der Standarddefinition der klinischen und gynäkologischen Onkologiegruppe. Von der letzten platinbasierten Behandlung bis zum Wiederauftreten oder Fortschreiten der platinbasierten Therapie verging bei den Patienten ein behandlungsfreies Intervall von weniger als 6 Monaten
• Die Patienten müssen zuvor mindestens eine Chemotherapie auf Platinbasis erhalten haben, die Cisplatin, Carboplatin oder eine andere Organoplatinverbindung zur Behandlung von primärem oder rezidivierendem Eierstock-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs umfasst
• Die Patienten müssen im Rahmen ihrer vorherigen Behandlung ein Taxan erhalten haben
• Eine messbare Krankheit ist erforderlich. Per Definition ist eine messbare Krankheit mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann, wobei die längste zu erfassende Dimension ist. Jede Läsion muss ≥ 20 mm sein, wenn sie mit herkömmlichen Techniken gemessen wird, einschließlich Palpation, Röntgen, CT, MRT, oder ≥ 10 mm, wenn sie mit Spiral-CT-Bildgebung gemessen wird
• Patienten müssen über eine Zielläsion verfügen, die verwendet werden kann, um das Ansprechen gemäß den RECIST-Kriterien zu beurteilen
• ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2

• Angemessene Organfunktion, nachgewiesen durch:

  1. Hämatologie: WBC ≥3,0 x 10^9/L; ANC ≥1,5 x 10^9/L; Blutplättchen ≥100 x 10^9/L
  2. Nierenfunktion: Kreatinin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder 24-Stunden-Clearance größer oder gleich 50 ml/min
  3. Leberfunktion: Bilirubin ≤ 1,5 x ULN und ALT, SGOT und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN
  4. Plasma-Kreatinphosphatase (CK) weniger als 1,5 x ULN
  5. Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance größer oder gleich 50 ml/min
• Unterzeichnete Einverständniserklärung.
• Weibliche Patienten jeglicher ethnischen Gruppe. Weibliche Patienten müssen chirurgisch steril sein, postmenopausal sein (mindestens ein Jahr lang keine Menstruation) oder eine medizinisch anerkannte Verhütungsmethode anwenden (ausgenommen Rhythmus, Entzug oder Abstinenz).
• Alter größer oder gleich 19

• Erholung von den Auswirkungen einer kürzlich erfolgten Operation, Chemotherapie und/oder Bestrahlung

  1. Keine Hinweise auf eine aktive Infektion, die eine Antibiotikatherapie erfordert
  2. Eine Hormontherapie als antineoplastische Behandlung muss mindestens eine Woche vor Studienbeginn abgesetzt werden. Eine Hormonersatztherapie zur Symptombehandlung ist zulässig
  3. Jegliche vorherige Therapie gegen die bösartige Erkrankung, einschließlich biologischer oder immunologischer Wirkstoffe, muss mindestens drei Wochen vor Studienbeginn abgesetzt worden sein

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer Pathologie, die eine Schleimhaut-, Karzinosarkom- oder Tumorhistologie mit geringem bösartigem Potenzial aufweist, sind ausgeschlossen. Darüber hinaus sind auch nicht-ovarielle Malignome, bösartige Keimzell- oder Stromatumoren ausgeschlossen
• Frühere oder gleichzeitige maligne Erkrankungen an anderen Stellen innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von In-situ-Karzinomen des Gebärmutterhalses und ausreichend behandelten Basalzellkarzinomen oder Plattenepithelkarzinomen der Haut. Darüber hinaus sind Patienten mit vorherigem oder gleichzeitigem endometrialen Adenokarzinom im Stadium IA, basierend auf einer Hysterektomie, mit einer Invasionstiefe von weniger als 3 mm, ohne Invasion des lymphovaskulären Raums und ohne papilläre seröse oder klarzellige Histologie Grad 3 zugelassen
• Patienten mit vorheriger Bestrahlung der Bauchhöhle oder des Beckens sind ausgeschlossen
• Patienten, die nicht in der Lage sind, orale Medikamente einzunehmen, oder bei denen die körperliche Unversehrtheit des oberen Gastrointestinaltrakts beeinträchtigt ist oder bei denen Malabsorptionssyndrome bekannt sind
• Patienten, die zuvor mit systemischem Sonidegib (LDE225) oder anderen Hh-Signalweg-Inhibitoren behandelt wurden
• Schwerwiegende Begleiterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: unkontrollierter Diabetes mellitus, Demenz, aktive Infektion (einschließlich HIV-Infektion), die intravenöse oder orale Antibiotika erfordert, und psychiatrische Erkrankungen und/oder andere unkontrollierte Erkrankungen, die die Einhaltung des Studienprotokolls ausschließen können
• Patienten mit neuromuskulären Störungen (z.B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose und spinale Muskelatrophie) oder werden gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt, die nachweislich Rhabdomyolyse verursachen, wie HMG-CoA-Inhibitoren (Statine), Clofibrat und Gemfibrozil, und dürfen nicht für mindestens 2 Wochen abgesetzt werden vor Beginn der Behandlung mit Sonidegib. Wenn es unbedingt erforderlich ist, dass der Patient ein Statin zur Kontrolle der Hyperlididämie beibehält, kann mit besonderer Vorsicht nur Pravastatin angewendet werden
• Patienten, die planen, nach Beginn der Studienbehandlung mit einem neuen anstrengenden Trainingsprogramm zu beginnen. Während der Behandlung mit Sonidegib sollten Muskelaktivitäten wie anstrengende körperliche Betätigung, die zu einem erheblichen Anstieg der Plasma-CK-Werte führen können, vermieden werden
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, nach Beginn der Behandlung mit Sonidegib an einer experimentellen Arzneimittelstudie teilgenommen haben
• Patienten, die eine andere antineoplastische Therapie erhalten (z. B. Chemotherapie, gezielte Therapie oder Strahlentherapie) gleichzeitig oder innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Sonidegib
• Periphere Neuropathie mit einem NCI-CTC-Grad (National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria) von mindestens 2

• Beeinträchtigte Herzfunktion oder klinisch bedeutsame Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  1. Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten
  2. Akuter Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten
  3. QTcF > 470 ms im Screening-EKG
  4. Eine Krankengeschichte mit klinisch signifikanten EKG-Anomalien oder eine Familienanamnese mit verlängerten QT-Intervall-Syndromen
  5. Andere klinisch bedeutsame Herzerkrankungen (z. B. Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, labile Hypertonie in der Vorgeschichte oder schlechte Einhaltung einer blutdrucksenkenden Therapie in der Vorgeschichte)
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft definiert ist, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest (>5 mIU/ml)

• Patienten, die nicht bereit sind, während der Studie und während der unten definierten Dauer nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden

  A. Als Frauen im gebärfähigen Alter gelten alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden. Während der Studie und bis 20 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung muss eine hochwirksame Empfängnisverhütung angewendet werden. Eine hochwirksame Empfängnisverhütung ist definiert als:

  1. Völlige Abstinenz: Wenn dies dem bevorzugten und gewohnten Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z.B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische und Post-Ovulations-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  2. Sterilisation: Der Patient hatte mindestens sechs Wochen vor der Einnahme des Studienmedikaments eine chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur. Im Falle einer alleinigen Oophorektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Beurteilung des Hormonspiegels bestätigt wurde
  3. Sterilisation des männlichen Partners (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). Bei weiblichen Studienpatienten sollte der vasektomierte männliche Partner der alleinige Partner für diesen Patienten sein

  4. Verwenden Sie eine Kombination aus Folgendem (beide a + b):

     1. Platzierung eines nicht-hormonellen Intrauterinpessars (IUP) oder eines nicht-hormonellen Intrauterinsystems (IUS)

     2. Barrieremethode zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Zwerchfell- oder Gebärmutterhalskappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

        Hinweis: Hormonelle Verhütungsmethoden (z.B. oral, injiziert, implantiert) sind nicht zulässig, da nicht ausgeschlossen werden kann, dass das Studienmedikament die Wirksamkeit der hormonellen Empfängnisverhütung verringert.

        Hinweis: Frauen gelten als postmenopausale und nicht gebärfähige Frauen, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil hatten (z. B. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sechs Monate lang spontane Amenorrhoe mit Serum-FSH-Spiegeln >40 mIU/ml und Östradiol <20 pg/ml oder vor mindestens sechs Wochen eine chirurgische bilaterale Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie). Im Falle einer alleinigen Oophorektomie gilt die Frau erst dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus durch eine anschließende Hormonspiegelbeurteilung bestätigt wurde.

• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Paclitaxel
• Geisteszustand, der es dem Probanden unmöglich macht, die Art, den Umfang und die möglichen Konsequenzen der Studie zu verstehen
• Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie mäßige und starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4/5 sind, oder mit Arzneimitteln, die durch CYP2B6 oder CYP2C9 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben und die vor Beginn der Behandlung mit Sonidegib nicht abgesetzt werden können. Medikamente, die starke CYP3A4/5-Inhibitoren sind, sollten mindestens 7 Tage und starke CYP3A/5-Induktoren mindestens 2 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Sonidegib abgesetzt werden