Studio di fase IB di LDE225 e paclitaxel nel carcinoma ovarico ricorrente

Criterio di inclusione:

• È richiesta la conferma istologica del tumore primario originario dell'ovaio epiteliale ricorrente, delle tube di Falloppio o del carcinoma peritoneale primario
• Istologie papillari sierose, endometrioidi, a cellule chiare, indifferenziate e miste
• Malattia resistente o refrattaria al platino secondo la definizione clinica standard e del gruppo di oncologia ginecologica. I pazienti hanno avuto un intervallo libero da trattamento inferiore a 6 mesi dall'ultimo trattamento a base di platino alla recidiva o progressione durante la terapia a base di platino
• I pazienti devono aver ricevuto almeno un precedente regime chemioterapico a base di platino, che includa cisplatino, carboplatino o altri composti di organoplatino, per il trattamento del carcinoma ovarico primario o ricorrente, delle tube di Falloppio o del carcinoma peritoneale primario
• I pazienti devono aver ricevuto un taxano come parte del trattamento precedente
• È richiesta una malattia misurabile. Per definizione, malattia misurabile è almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione con la dimensione più lunga da registrare. Ogni lesione deve essere ≥ 20 mm se misurata con tecniche convenzionali, tra cui palpazione, radiografia semplice, TC, risonanza magnetica o ≥ 10 mm se misurata mediante imaging TC spirale
• I pazienti devono avere una lesione target da utilizzare per valutare la risposta secondo i criteri RECIST
• Performance status ECOG di 0, 1 o 2

• Adeguata funzionalità degli organi come evidenziato da:

  1. Ematologia: WBC ≥3,0 x 10^9/L; ANC ≥1,5 x 10^9/l; Piastrine ≥100 x 10^9/L
  2. Funzionalità renale: creatinina inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) o clearance nelle 24 ore maggiore o uguale a 50 ml/min
  3. Funzione epatica: Bilirubina ≤ 1,5 x ULN e ALT, SGOT e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN
  4. Creatina fosfatasi plasmatica (CK) inferiore a 1,5 x ULN
  5. Creatinina sierica minore o uguale a 1,5 x ULN o clearance nelle 24 ore maggiore o uguale a 50 ml/min
• Consenso informato firmato.
• Pazienti di sesso femminile di qualsiasi gruppo etnico. Le pazienti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili, in postmenopausa (senza mestruazioni da almeno un anno) o utilizzare un metodo contraccettivo approvato dal punto di vista medico (esclusi ritmo, ritiro o astinenza)
• Età maggiore o uguale a 19 anni

• Recupero dagli effetti di eventuali recenti interventi chirurgici, chemioterapia e/o radiazioni

  1. Nessuna evidenza di infezione attiva che richieda terapia antibiotica
  2. La terapia ormonale utilizzata, come trattamento antineoplastico, deve essere interrotta almeno una settimana prima dell'ingresso nello studio. È consentita la terapia ormonale sostitutiva per la gestione dei sintomi
  3. Qualsiasi precedente terapia diretta al tumore maligno, inclusi agenti biologici o immunologici, deve essere interrotta almeno tre settimane prima dell'ingresso nello studio

Criteri di esclusione:

• Sono esclusi i pazienti con patologia che dimostra istologia mucinosa, carcinosarcoma o tumore a basso potenziale maligno. Inoltre, sono escluse anche le neoplasie non ovariche, le cellule germinali maligne o i tumori stromali
• Precedenti o concomitanti tumori maligni in altri siti negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice e del carcinoma basocellulare o del carcinoma a cellule squamose della pelle adeguatamente trattati. Inoltre, sono ammesse le pazienti con precedente o concomitante, basato su isterectomia, adenocarcinoma endometriale in stadio IA con profondità inferiore a 3 mm all'invasione, assenza di invasione dello spazio linfovascolare e assenza di istologia papillare sierosa o a cellule chiare di grado 3
• Sono esclusi i pazienti con precedente radioterapia alla cavità addominale o alla pelvi
• Pazienti impossibilitati ad assumere farmaci orali o con mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore o sindromi da malassorbimento note
• Pazienti che sono stati precedentemente trattati con sonidegib sistemico (LDE225) o con altri inibitori della via Hh
• Gravi malattie concomitanti incluse ma non limitate a: diabete mellito non controllato, demenza, infezione attiva (compresa l'infezione da HIV) che richiede antibiotici EV o orali e malattie psichiatriche e/o altre condizioni mediche non controllate che possono precludere la conformità al protocollo dello studio
• Pazienti con disturbi neuromuscolari (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica e atrofia muscolare spinale) o sono in trattamento concomitante con farmaci riconosciuti come causa di rabdomiolisi, come inibitori dell'HMG-CoA (statine), clofibrato e gemfibrozil, e non possono essere interrotti per almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento con sonidegib. Se è essenziale che il paziente continui a prendere una statina per controllare l'iperlididemia, solo la pravastatina può essere usata con estrema cautela
• - Pazienti che stanno pianificando di intraprendere un nuovo regime di esercizio fisico intenso dopo l'inizio del trattamento in studio. Durante il trattamento con sonidegib devono essere evitate le attività muscolari, come l'esercizio fisico intenso, che possono comportare un aumento significativo dei livelli plasmatici di CK
• Pazienti che hanno preso parte a uno studio farmacologico sperimentale entro 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, dall'inizio del trattamento con sonidegib
• Pazienti che stanno ricevendo altre terapie antineoplastiche (ad es. chemioterapia, terapia mirata o radioterapia) in concomitanza o entro 2 settimane dall'inizio del trattamento con sonidegib
• Neuropatia periferica di grado NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) maggiore o uguale a 2

• Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

  1. Angina pectoris entro 3 mesi
  2. Infarto miocardico acuto entro 3 mesi
  3. QTcF > 470 msec sull'ECG di screening
  4. Una storia medica passata di anomalie ECG clinicamente significative o una storia familiare di sindromi dell'intervallo QT prolungato
  5. Altre malattie cardiache clinicamente significative (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione incontrollata, anamnesi di ipertensione labile o anamnesi di scarsa compliance a un regime antipertensivo)
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo (>5 mIU/mL)

• Pazienti che non sono disposti ad applicare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per tutta la durata definita di seguito dopo la dose finale del trattamento in studio

  UN. Donne in età fertile definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta. Deve utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per 20 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio. La contraccezione altamente efficace è definita come:

  1. Astinenza totale: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. Astinenza periodica (es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  2. Sterilizzazione: il paziente è stato sottoposto a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  3. Sterilizzazione del partner maschile (con apposita documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). Per le pazienti dello studio di sesso femminile, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente

  4. Utilizzare una combinazione dei seguenti elementi (entrambi a + b):

     1. Posizionamento di un dispositivo intrauterino non ormonale (IUD) o di un sistema intrauterino non ormonale (IUS)

     2. Metodo contraccettivo di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci della volta cervicale) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.

        Nota: metodi contraccettivi ormonali (ad es. orale, iniettato, impiantato) non sono consentiti in quanto non si può escludere che il farmaco in studio riduca l'efficacia della contraccezione ormonale.

        Nota: le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sei mesi di amenorrea spontanea con livelli sierici di FSH >40 mIU/mL ed estradiolo <20 pg/mL o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.

• Storia di ipersensibilità al paclitaxel
• Condizione mentale che rende il soggetto incapace di comprendere la natura, la portata e le possibili conseguenze dello studio
• Pazienti in trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti del CYP3A4/5 o farmaci metabolizzati da CYP2B6 o CYP2C9 che hanno un indice terapeutico ristretto e che non possono essere interrotti prima di iniziare il trattamento con sonidegib. I farmaci che sono forti inibitori del CYP3A4/5 devono essere interrotti per almeno 7 giorni e i forti induttori del CYP3A/5 per almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento con sonidegib