Essai de phase IB du LDE225 et du paclitaxel dans le cancer de l'ovaire récurrent

Critère d'intégration:

• Carcinome épithélial récurrent de l'ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine primitif Une confirmation histologique de la tumeur primitive d'origine est requise
• Séreuse papillaire, endométrioïde, à cellules claires, histologies indifférenciées et mixtes
• Maladie résistante au platine ou réfractaire selon la définition standard du groupe d'oncologie clinique et gynécologique. Les patients ont eu un intervalle sans traitement de moins de 6 mois entre le dernier traitement à base de platine et la récidive ou la progression au cours du traitement à base de platine
• Les patientes doivent avoir reçu au moins un schéma de chimiothérapie à base de platine, comprenant du cisplatine, du carboplatine ou un autre composé organoplatinique, pour le traitement d'un cancer primitif ou récurrent de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif
• Les patients doivent avoir reçu un taxane dans le cadre de leur traitement antérieur
• Une maladie mesurable est nécessaire. Par définition, une maladie mesurable est au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension avec la dimension la plus longue à enregistrer. Chaque lésion doit être ≥ 20 mm lorsqu'elle est mesurée par des techniques conventionnelles, y compris la palpation, la radiographie standard, la TDM, l'IRM ou ≥ 10 mm lorsqu'elle est mesurée par imagerie CT en spirale
• Les patients doivent avoir une lésion cible à utiliser afin d'évaluer la réponse selon les critères RECIST
• Statuts de performance ECOG de 0, 1 ou 2

• Fonction organique adéquate, comme en témoignent :

  1. Hématologie : GB ≥3,0 x 10^9/L ; NAN ≥1,5 x 10^9/L ; Plaquettes ≥100 x 10^9/L
  2. Fonction rénale : créatinine inférieure ou égale à 1,5 x la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) ou clairance sur 24 heures supérieure ou égale à 50 mL/min
  3. Fonction hépatique : Bilirubine ≤ 1,5 x LSN et ALT, SGOT et phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN
  4. Créatine phosphatase plasmatique (CK) inférieure à 1,5 x LSN
  5. Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 x LSN ou clairance sur 24 heures supérieure ou égale à 50 mL/min
• Consentement éclairé signé.
• Patientes de tout groupe ethnique. Les patientes doivent être chirurgicalement stériles, ménopausées (pas de règles depuis au moins un an) ou utiliser une méthode de contraception médicalement approuvée (à l'exclusion du rythme, du retrait ou de l'abstinence)
• Âge supérieur ou égal à 19 ans

• Récupération des effets de toute intervention chirurgicale, chimiothérapie et/ou radiothérapie récente

  1. Aucun signe d'infection active nécessitant une antibiothérapie
  2. L'hormonothérapie utilisée, en tant que traitement anti-néoplasique, doit être interrompue au moins une semaine avant l'entrée à l'étude. L'hormonothérapie substitutive pour la gestion des symptômes est autorisée
  3. Tout traitement antérieur dirigé contre la malignité, y compris les agents biologiques ou immunologiques, doit avoir été interrompu au moins trois semaines avant l'entrée à l'étude

Critère d'exclusion:

• Les patients présentant une pathologie démontrant une mucine, un carcinosarcome ou une histologie tumorale à faible potentiel malin sont exclus. De plus, les tumeurs malignes non ovariennes, les cellules germinales malignes ou les tumeurs stromales sont également exclues
• Malignités antérieures ou concomitantes sur d'autres sites au cours des 5 dernières années, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus et du carcinome basocellulaire ou du carcinome épidermoïde de la peau correctement traité. De plus, les patientes présentant un adénocarcinome de l'endomètre de stade IA antérieur ou concomitant, sur la base d'une hystérectomie, avec une profondeur inférieure à 3 mm lors de l'invasion, l'absence d'invasion de l'espace lymphovasculaire et l'absence d'histologie papillaire séreuse ou à cellules claires de grade 3 sont autorisées.
• Les patients ayant déjà subi une radiothérapie de la cavité abdominale ou du bassin sont exclus
• Patients incapables de prendre des médicaments par voie orale ou présentant un manque d'intégrité physique du tractus gastro-intestinal supérieur ou des syndromes de malabsorption connus
• Patients ayant déjà été traités par le sonidégib systémique (LDE225) ou par d'autres inhibiteurs de la voie Hh
• Maladie concomitante grave, y compris, mais sans s'y limiter : diabète sucré non contrôlé, démence, infection active (y compris l'infection par le VIH) nécessitant des antibiotiques IV ou oraux et maladie psychiatrique et/ou d'autres conditions médicales non contrôlées qui peuvent empêcher le respect du protocole d'étude
• Les patients atteints de troubles neuromusculaires (par ex. myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique et amyotrophie spinale) ou si vous prenez un traitement concomitant avec des médicaments reconnus pour provoquer une rhabdomyolyse, tels que les inhibiteurs de l'HMG-CoA (statines), le clofibrate et le gemfibrozil, et le traitement ne peut pas être interrompu pendant au moins 2 semaines avant de commencer le traitement par sonidégib. S'il est essentiel que le patient reste sous statine pour contrôler l'hyperlididémie, seule la pravastatine peut être utilisée avec une prudence supplémentaire.
• Patients qui envisagent de se lancer dans un nouveau régime d'exercice intense après le début du traitement à l'étude. Les activités musculaires, telles que les exercices physiques intenses, qui peuvent entraîner une augmentation significative des taux plasmatiques de CK doivent être évitées pendant le traitement par le sonidégib.
• Patients ayant participé à une étude expérimentale sur un médicament dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, la plus longue des deux, suivant l'initiation du traitement par le sonidégib
• Les patients qui reçoivent un autre traitement antinéoplasique (par ex. chimiothérapie, thérapie ciblée ou radiothérapie) simultanément ou dans les 2 semaines suivant le début du traitement par sonidégib
• Neuropathie périphérique de grade NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) supérieur ou égal à 2

• Fonction cardiaque altérée ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

  1. Angine de poitrine dans les 3 mois
  2. Infarctus aigu du myocarde dans les 3 mois
  3. QTcF > 470 msec sur l'ECG de dépistage
  4. Antécédents médicaux d'anomalies ECG cliniquement significatives ou antécédents familiaux de syndromes prolongés de l'intervalle QT
  5. Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par ex. insuffisance cardiaque congestive, hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile ou antécédents de mauvaise observance d'un traitement antihypertenseur)
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif (> 5 mUI/mL)

• Patients qui ne souhaitent pas appliquer une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant la durée définie ci-dessous après la dose finale du traitement à l'étude

  un. Les femmes en âge de procréer sont définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes. Doit utiliser une contraception hautement efficace pendant l'étude et pendant 20 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Une contraception hautement efficace est définie comme :

  1. Abstinence totale : Lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. Abstinence périodique (par ex. calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  2. Stérilisation : la patiente a subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement à l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du taux d'hormones de suivi
  3. Stérilisation du partenaire masculin (avec la documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de sperme dans l'éjaculat). Pour les patientes de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente

  4. Utilisez une combinaison des éléments suivants (les deux a + b) :

     1. Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) non hormonal ou d'un système intra-utérin (SIU) non hormonal

     2. Méthode de contraception barrière : Préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou capes de voûte cervicale) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.

        Remarque : Les méthodes de contraception hormonale (par ex. orale, injectée, implantée) ne sont pas autorisés car il ne peut être exclu que le médicament à l'étude diminue l'efficacité de la contraception hormonale.

        Remarque : Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou six mois d'aménorrhée spontanée avec des taux sériques de FSH > 40 mUI/mL et d'estradiol < 20 pg/mL ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.

• Antécédents d'hypersensibilité au paclitaxel
• État mental rendant le sujet incapable de comprendre la nature, la portée et les conséquences possibles de l'étude
• Patients recevant un traitement avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés et puissants du CYP3A4/5 ou des médicaments métabolisés par le CYP2B6 ou le CYP2C9 qui ont un index thérapeutique étroit et qui ne peuvent pas être interrompus avant de commencer le traitement par le sonidégib. Les médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 doivent être arrêtés au moins 7 jours et les inducteurs puissants du CYP3A/5 pendant au moins 2 semaines avant de commencer le traitement par le sonidégib.