LDE225:n ja paklitakselin IB-vaiheen koe uusiutuvassa munasarjasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Toistuva epiteelin munasarja-, munanjohdin- tai primaarinen vatsakalvosyöpä Vaaditaan alkuperäisen primaarisen kasvaimen histologinen vahvistus
• Papillaarinen seroosi, endometrioidi, kirkassoluinen, erilaistumaton ja sekoitettu histologia
• Platinaresistentti tai tulenkestävä sairaus kliinisen ja gynekologisen onkologian ryhmän standardimääritelmän mukaisesti. Potilailla on ollut alle 6 kuukauden hoitovapaa aika viimeisestä platinapohjaisesta hoidosta uusiutumiseen tai etenemiseen platinapohjaisen hoidon aikana
• Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi aikaisempi platinapohjainen kemoterapiahoito, joka sisältää sisplatiinia, karboplatiinia tai muuta organoplatinayhdistettä primaarisen tai uusiutuvan munasarjasyövän, munanjohtimen tai primaarisen vatsakalvon syövän hoitoon.
• Potilaiden on täytynyt saada taksaania osana aikaisempaa hoitoaan
• Mitattavissa oleva sairaus vaaditaan. Määritelmän mukaan mitattavissa oleva sairaus on vähintään yksi leesio, joka voidaan mitata tarkasti ainakin yhdessä ulottuvuudessa, jolla on pisin tallennettava mitta. Kunkin leesion on oltava ≥ 20 mm mitattuna tavanomaisilla tekniikoilla, mukaan lukien tunnustelu, tavallinen röntgenkuva, CT, MRI tai ≥ 10 mm mitattuna spiraali-TT-kuvauksella
• Potilailla on oltava yksi kohdeleesio käytettäväksi vasteen arvioimiseksi RECIST-kriteerien mukaan
• ECOG-suorituskykytilat 0, 1 tai 2

• Riittävä elinten toiminta, josta on osoituksena:

  1. Hematologia: WBC ≥3,0 x 10^9/l; ANC ≥ 1,5 x 10^9/l; Verihiutaleet ≥100 x 10^9/l
  2. Munuaisten toiminta: Kreatiniini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai 24 tunnin puhdistuma suurempi tai yhtä suuri kuin 50 ml/min
  3. Maksan toiminta: Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN ja ALT, SGOT ja alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 x ULN
  4. Plasman kreatiinifosfataasi (CK) alle 1,5 x ULN
  5. Seerumin kreatiniini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x ULN tai 24 tunnin puhdistuma suurempi tai yhtä suuri kuin 50 ml/min
• Allekirjoitettu tietoinen suostumus.
• Naispotilaat mistä tahansa etnisestä ryhmästä. Naispotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä, postmenopausaalisia (ei kuukautisia vähintään vuoteen) tai he käyttävät lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisymenetelmää (pois lukien rytmi, vetäytyminen tai raittius)
• Ikä vähintään 19 vuotta

• Toipuminen viimeaikaisen leikkauksen, kemoterapian ja/tai säteilyn vaikutuksista

  1. Ei näyttöä aktiivisesta infektiosta, joka vaatisi antibioottihoitoa
  2. Käytettäessä hormonaalista hoitoa antineoplastisena hoitona tulee lopettaa vähintään viikkoa ennen tutkimukseen tuloa. Hormonikorvaushoito oireiden hallintaan on sallittu
  3. Kaikki aiempi pahanlaatuiseen kasvaimeen kohdistettu hoito, mukaan lukien biologiset tai immunologiset aineet, on lopetettava vähintään kolme viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joiden patologia osoittaa limakalvon, karsinosarkoomin tai vähäisen pahanlaatuisen kasvaimen histologiaa, on suljettu pois. Lisäksi ei-munasarjojen pahanlaatuiset kasvaimet, pahanlaatuiset sukusolut tai stroomakasvaimet suljetaan pois.
• Aiemmat tai samanaikaiset pahanlaatuiset kasvaimet muissa paikoissa viimeisen 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta in situ kohdunkaulan karsinoomaa ja riittävästi hoidettua tyvisolusyöpää tai ihon levyepiteelisyöpää. Lisäksi sallitaan potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen kohdunpoistoon perustuva IA-vaiheen kohdun limakalvon adenokarsinooma, jonka syvyys on alle 3 mm invaasion yhteydessä, lymfovaskulaarisen tilainvaasion puuttuminen ja asteen 3, papillaarisen seroosin tai kirkkaan soluhistologian puuttuminen.
• Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet vatsaonteloon tai lantioon kohdistuvaa säteilyä, eivät kuulu tähän
• Potilaat, jotka eivät pysty ottamaan suun kautta otettavia lääkkeitä tai joilla on ylemmän maha-suolikanavan fyysisen eheyden puute tai tunnettu imeytymishäiriö
• Potilaat, joita on aiemmin hoidettu systeemisellä sonidegibillä (LDE225) tai muilla Hh-reitin estäjillä
• Vakava samanaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: hallitsematon diabetes mellitus, dementia, aktiivinen infektio (mukaan lukien HIV-infektio), joka vaatii IV- tai oraalisia antibiootteja ja psykiatriset sairaudet ja/tai muut hallitsemattomat sairaudet, jotka voivat estää tutkimussuunnitelman noudattamisen
• Potilaat, joilla on hermo-lihashäiriö (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi ja spinaalinen lihasatrofia) tai saavat samanaikaista hoitoa lääkkeillä, joiden tiedetään aiheuttavan rabdomyolyysiä, kuten HMG CoA:n estäjät (statiinit), klofibraatti ja gemfibrotsiili, ja niitä ei voida keskeyttää vähintään 2 viikkoon ennen sonidegibihoidon aloittamista. Jos on välttämätöntä, että potilas jatkaa statiinihoitoa hyperlididemian hallitsemiseksi, vain pravastatiinia voidaan käyttää erityistä varovaisuutta noudattaen.
• Potilaat, jotka suunnittelevat aloittavansa uuden rasittavan harjoitteluohjelman tutkimushoidon aloittamisen jälkeen. Lihastoimintaa, kuten raskasta harjoittelua, joka voi johtaa merkittävään plasman CK-pitoisuuden nousuun, tulee välttää sonidegibihoidon aikana.
• Potilaat, jotka ovat osallistuneet kokeelliseen lääketutkimukseen sonidegibihoidon aloittamisen 4 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on pidempi
• Potilaat, jotka saavat muuta antineoplastista hoitoa (esim. kemoterapia, kohdennettu hoito tai sädehoito) samanaikaisesti tai 2 viikon sisällä sonidegibihoidon aloittamisesta
• NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) -luokan perifeerinen neuropatia, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 2

• Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  1. Angina pectoris 3 kuukauden sisällä
  2. Akuutti sydäninfarkti 3 kuukauden sisällä
  3. QTcF > 470 ms seulonta-EKG:ssä
  4. Aiempi sairaushistoria kliinisesti merkittäviä EKG-poikkeavuuksia tai suvussa on esiintynyt pitkittyneen QT-ajan oireyhtymiä
  5. Muut kliinisesti merkittävät sydänsairaudet (esim. kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, hallitsematonta verenpainetautia, labiilia verenpainetautia tai aiempia verenpainelääkityksen huonoja noudattamista)
• Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä (>5 mIU/ml)

• Potilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja alla määritellyn keston ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen

  a. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tarkoitetaan kaikkia naisia, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi. On käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 20 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisy on määritelty joko:

  1. Täydellinen raittius: Kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
  2. Sterilointi: Potilaalle on tehty kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimen ligatointi vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla
  3. Mieskumppanin sterilointi (asianmukaisten vasektomian jälkeisten asiakirjojen kanssa siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä). Naispuolisten tutkimuspotilaiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulee olla potilaan ainoa kumppani

  4. Käytä yhdistelmää seuraavista (molemmat a + b):

     1. Ei-hormonaalisen kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai ei-hormonaalisen kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen

     2. Esteehkäisymenetelmä: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan suojukset), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa.

        Huomautus: Hormonaaliset ehkäisymenetelmät (esim. suun kautta, ruiskeena, implantoituna) eivät ole sallittuja, koska ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että tutkimuslääke heikentää hormonaalisen ehkäisyn tehokkuutta.

        Huomautus: Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia eikä heillä ole hedelmällistä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. iän mukaan, vasomotorisia oireita historiassa) tai kuuden kuukauden spontaani amenorrea seerumin FSH-pitoisuuksilla > 40 mIU/ml ja estradiolilla < 20 pg/ml tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.

• Aiempi yliherkkyys paklitakselille
• Psyykkinen tila, jonka vuoksi tutkittava ei pysty ymmärtämään tutkimuksen luonnetta, laajuutta ja mahdollisia seurauksia
• Potilaat, jotka saavat hoitoa lääkkeillä, joiden tiedetään olevan kohtalaisia ​​ja vahvoja CYP3A4/5:n estäjiä tai indusoijia tai CYP2B6:n tai CYP2C9:n kautta metaboloituvia lääkkeitä, joilla on kapea terapeuttinen indeksi ja joita ei voida keskeyttää ennen sonidegibihoidon aloittamista. Lääkkeet, jotka ovat vahvoja CYP3A4/5-estäjiä, tulee lopettaa vähintään 7 päivää ja voimakkaat CYP3A/5-induktorit vähintään 2 viikkoa ennen sonidegibihoidon aloittamista.