Ensayo de fase IB de LDE225 y paclitaxel en cáncer de ovario recurrente

Criterios de inclusión:

• Carcinoma epitelial recurrente de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario Se requiere confirmación histológica del tumor primario original
• Histología papilar serosa, endometrioide, de células claras, indiferenciada y mixta
• Enfermedad refractaria o resistente al platino según la definición clínica estándar y del Grupo de oncología ginecológica. Los pacientes han tenido un intervalo sin tratamiento de menos de 6 meses desde el último tratamiento basado en platino hasta la recurrencia o progresión durante la terapia basada en platino
• Los pacientes deben haber recibido al menos un régimen previo de quimioterapia basado en platino, que incluya cisplatino, carboplatino u otro compuesto organoplatino, para el tratamiento del cáncer de ovario primario o recurrente, de las trompas de Falopio o peritoneal primario.
• Los pacientes deben haber recibido un taxano como parte de su tratamiento anterior.
• Se requiere enfermedad medible. Por definición, una enfermedad medible es al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión y se registra la dimensión más larga. Cada lesión debe tener ≥ 20 mm cuando se mide con técnicas convencionales, incluida la palpación, radiografía simple, TC, RM o ≥ 10 mm cuando se mide con imágenes de TC espiral.
• Los pacientes deben tener una lesión diana para utilizar con el fin de evaluar la respuesta según los criterios RECIST
• Estados de rendimiento ECOG de 0, 1 o 2

• Función adecuada de los órganos evidenciada por:

  1. Hematología: WBC ≥3,0 x 10^9/L; RAN ≥1,5 x 10^9/L; Plaquetas ≥100 x 10^9/L
  2. Función renal: creatinina menor o igual a 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) o aclaramiento de 24 horas mayor o igual a 50 ml/min
  3. Función hepática: Bilirrubina ≤ 1,5 x ULN y ALT, SGOT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x ULN
  4. Creatina fosfatasa (CK) plasmática inferior a 1,5 x LSN
  5. Creatinina sérica inferior o igual a 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas superior o igual a 50 ml/min
• Consentimiento informado firmado.
• Pacientes mujeres de cualquier grupo étnico. Las pacientes femeninas deben ser estériles quirúrgicamente, posmenopáusicas (sin menstruación durante al menos un año) o usar un método anticonceptivo aprobado médicamente (excluyendo ritmo, retiro o abstinencia)
• Edad mayor o igual a 19

• Recuperación de los efectos de cualquier cirugía, quimioterapia y/o radiación recientes

  1. No hay evidencia de infección activa que requiera terapia con antibióticos.
  2. La terapia hormonal que se utilice, como tratamiento antineoplásico, debe suspenderse al menos una semana antes del ingreso al estudio. Se permite la terapia de reemplazo hormonal para el control de los síntomas.
  3. Cualquier terapia previa dirigida a la neoplasia maligna, incluidos agentes biológicos o inmunológicos, debe haberse interrumpido al menos tres semanas antes del ingreso al estudio.

Criterio de exclusión:

• Se excluyen los pacientes con patología que demuestre histología mucinosa, carcinosarcoma o tumor de bajo potencial maligno. Además, también se excluyen las neoplasias malignas no ováricas, los tumores malignos de células germinales o del estroma.
• Neoplasias malignas previas o concurrentes en otros sitios dentro de los últimos 5 años, con la excepción del carcinoma in situ del cuello uterino y el carcinoma de células basales o el carcinoma de células escamosas de la piel tratados adecuadamente. Además, se permiten pacientes con adenocarcinoma de endometrio en estadio IA previo o concomitante, basado en histerectomía, con menos de 3 mm de profundidad en la invasión, ausencia de invasión del espacio linfovascular y ausencia de grado 3, histología papilar serosa o de células claras.
• Se excluyen los pacientes con radiación previa a la cavidad abdominal o la pelvis.
• Pacientes incapaces de tomar fármacos orales o con falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior o síndromes de malabsorción conocidos
• Pacientes que hayan sido tratados previamente con sonidegib sistémico (LDE225) o con otros inhibidores de la vía Hh
• Enfermedad concomitante grave que incluye, entre otras: diabetes mellitus no controlada, demencia, infección activa (incluida la infección por VIH) que requiere antibióticos intravenosos u orales y enfermedad psiquiátrica u otras afecciones médicas no controladas que pueden impedir el cumplimiento del protocolo del estudio.
• Los pacientes que tienen un trastorno neuromuscular (p. miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica y atrofia muscular espinal) o están en tratamiento concomitante con fármacos que se sabe que causan rabdomiólisis, como los inhibidores de la HMG CoA (estatinas), clofibrato y gemfibrozil, y no pueden suspenderse al menos 2 semanas antes de iniciar el tratamiento con sonidegib. Si es esencial que el paciente permanezca con una estatina para controlar la hiperlidemia, solo se puede usar pravastatina con especial precaución.
• Pacientes que planean embarcarse en un nuevo régimen de ejercicio extenuante después del inicio del tratamiento del estudio. Durante el tratamiento con sonidegib, se deben evitar las actividades musculares, como el ejercicio extenuante, que pueden provocar aumentos significativos en los niveles plasmáticos de CK.
• Pacientes que han participado en un estudio experimental de medicamentos dentro de las 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más largo, desde el inicio del tratamiento con sonidegib
• Pacientes que están recibiendo otra terapia antineoplásica (p. quimioterapia, terapia dirigida o radioterapia) al mismo tiempo o dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento con sonidegib
• Neuropatía periférica de grado NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) mayor o igual a 2

• Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye cualquiera de los siguientes:

  1. Angina de pecho dentro de los 3 meses
  2. Infarto agudo de miocardio dentro de los 3 meses
  3. QTcF > 470 mseg en el ECG de detección
  4. Antecedentes médicos de anomalías en el ECG clínicamente significativas o antecedentes familiares de síndromes de intervalo QT prolongado
  5. Otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas (p. insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil o antecedentes de cumplimiento deficiente con un régimen antihipertensivo)
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva (> 5 mIU/mL)

• Pacientes que no estén dispuestas a aplicar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante la duración definida a continuación después de la dosis final del tratamiento del estudio.

  a. Mujeres en edad fértil definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas. Debe usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y hasta 20 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio. La anticoncepción altamente eficaz se define como:

  1. Abstinencia total: Cuando ésta se adecua al estilo de vida preferido y habitual del paciente. Abstinencia periódica (p. calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, post-ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
  2. Esterilización: la paciente se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  3. Esterilización de la pareja masculina (con la correspondiente documentación posvasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado). En el caso de las pacientes del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa paciente.

  4. Use una combinación de lo siguiente (ambos a + b):

     1. Colocación de un dispositivo intrauterino no hormonal (DIU) o sistema intrauterino no hormonal (SIU)

     2. Método anticonceptivo de barrera: Preservativo o capuchón oclusivo (capuchones de diafragma o de bóveda cervical) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.

        Nota: Los métodos anticonceptivos hormonales (p. oral, inyectado, implantado) no están permitidos ya que no se puede descartar que el fármaco del estudio disminuya la eficacia de la anticoncepción hormonal.

        Nota: Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no fértiles si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o seis meses de amenorrea espontánea con niveles séricos de FSH >40 mIU/mL y estradiol <20 pg/mL o haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

• Antecedentes de hipersensibilidad al paclitaxel
• Condición mental que hace que el sujeto sea incapaz de comprender la naturaleza, el alcance y las posibles consecuencias del estudio.
• Pacientes que están recibiendo tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y fuertes de CYP3A4/5 o medicamentos metabolizados por CYP2B6 o CYP2C9 que tienen un índice terapéutico estrecho y que no pueden suspenderse antes de comenzar el tratamiento con sonidegib. Los medicamentos que son inhibidores potentes de CYP3A4/5 deben suspenderse al menos 7 días y los inductores potentes de CYP3A/5 durante al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento con sonidegib.