Ensaio Fase IB de LDE225 e Paclitaxel em Câncer de Ovário Recorrente

Critério de inclusão:

• Ovário epitelial recorrente, trompa de Falópio ou carcinoma peritoneal primário É necessária a confirmação histológica do tumor primário original
• Histologia serosa papilar, endometrióide, células claras, indiferenciada e mista
• Doença resistente à platina ou refratária de acordo com a definição padrão clínica e ginecológica do Grupo de Oncologia. Os pacientes tiveram um intervalo sem tratamento de menos de 6 meses desde o último tratamento à base de platina até a recorrência ou progressão durante a terapia à base de platina
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos um esquema de quimioterapia baseado em platina anterior, para incluir cisplatina, carboplatina ou outro composto organoplatina, para tratamento de câncer primário ou recorrente de ovário, trompas de falópio ou câncer peritoneal primário
• Os pacientes devem ter recebido um taxano como parte de seu tratamento anterior
• Doença mensurável é necessária. Por definição, doença mensurável é pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão com a dimensão mais longa a ser registrada. Cada lesão deve ter ≥ 20 mm quando medida por técnicas convencionais, incluindo palpação, radiografia simples, TC, RM ou ≥ 10 mm quando medida por TC espiral
• Os pacientes devem ter uma lesão-alvo a ser utilizada para avaliar a resposta de acordo com os critérios RECIST
• Status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2

• Função adequada do órgão, conforme evidenciado por:

  1. Hematologia: WBC ≥3,0 x 10^9/L; CAN ≥1,5 x 10^9/L; Plaquetas ≥100 x 10^9/L
  2. Função renal: Creatinina menor ou igual a 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) ou depuração em 24 horas maior ou igual a 50 mL/min
  3. Função hepática: Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN e ALT, SGOT e fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN
  4. Creatina fosfatase plasmática (CK) inferior a 1,5 x LSN
  5. Creatinina sérica menor ou igual a 1,5 x LSN ou depuração em 24 horas maior ou igual a 50 mL/min
• Consentimento informado assinado.
• Pacientes do sexo feminino de qualquer grupo étnico. Pacientes do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis, pós-menopáusicas (sem menstruação por pelo menos um ano) ou usando método de contracepção medicamente aprovado (excluindo ritmo, retirada ou abstinência)
• Idade maior ou igual a 19

• Recuperação dos efeitos de qualquer cirurgia recente, quimioterapia e/ou radiação

  1. Nenhuma evidência de infecção ativa requerendo terapia antibiótica
  2. A terapia hormonal sendo utilizada, como tratamento antineoplásico, deve ser descontinuada pelo menos uma semana antes da entrada no estudo. A terapia de reposição hormonal para controle dos sintomas é permitida
  3. Qualquer terapia anterior direcionada à malignidade, incluindo agentes biológicos ou imunológicos, deve ser descontinuada pelo menos três semanas antes da entrada no estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes com patologia demonstrando histologia mucinosa, carcinossarcoma ou tumor de baixo potencial maligno são excluídos. Além disso, neoplasias malignas não ovarianas, células germinativas malignas ou tumores estromais também são excluídos
• Malignidades prévias ou concomitantes em outros locais nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero e carcinoma basocelular adequadamente tratado ou carcinoma espinocelular da pele. Além disso, pacientes com adenocarcinoma endometrial estágio IA anterior ou concomitante, com base em histerectomia, com menos de 3 mm de profundidade na invasão, ausência de invasão do espaço linfovascular e ausência de grau 3, serosa papilar ou histologia de células claras são permitidas
• Pacientes com irradiação prévia para a cavidade abdominal ou pelve são excluídos
• Pacientes incapazes de tomar medicamentos orais ou com falta de integridade física do trato gastrointestinal superior ou síndromes de má absorção conhecidas
• Pacientes que foram previamente tratados com sonidegib sistêmico (LDE225) ou com outros inibidores da via Hh
• Doença grave concomitante, incluindo, mas não se limitando a: diabetes mellitus não controlada, demência, infecção ativa (incluindo infecção por HIV) que requer antibióticos intravenosos ou orais e doença psiquiátrica e/ou outras condições médicas não controladas que podem impedir o cumprimento do protocolo do estudo
• Pacientes com distúrbios neuromusculares (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica e atrofia muscular espinhal) ou estão em tratamento concomitante com drogas reconhecidamente causadoras de rabdomiólise, como inibidores de HMG CoA (estatinas), clofibrato e gemfibrozil, e não podem ser descontinuados por pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento com sonidegib. Se for essencial que o paciente permaneça em uso de estatina para controlar a hiperlipidemia, apenas a pravastatina pode ser usada com cautela extra
• Pacientes que planejam embarcar em um novo regime de exercícios extenuantes após o início do tratamento do estudo. Atividades musculares, como exercícios extenuantes, que podem resultar em aumentos significativos nos níveis plasmáticos de CK, devem ser evitadas durante o tratamento com sonidegib
• Pacientes que participaram de um estudo experimental de medicamento dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, após o início do tratamento com sonidegib
• Pacientes que estão recebendo outra terapia antineoplásica (por exemplo, quimioterapia, terapia direcionada ou radioterapia) concomitantemente ou dentro de 2 semanas após o início do tratamento com sonidegib
• Neuropatia periférica de grau NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) maior ou igual a 2

• Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  1. Angina pectoris em 3 meses
  2. Infarto agudo do miocárdio em 3 meses
  3. QTcF > 470 ms no ECG de triagem
  4. Histórico médico de anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas ou histórico familiar de síndromes de intervalo QT prolongado
  5. Outra doença cardíaca clinicamente significativa (p. insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão não controlada, história de hipertensão lábil ou história de baixa adesão a um regime anti-hipertensivo)
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial hCG positivo (>5 mIU/mL)

• Pacientes que não desejam aplicar contracepção altamente eficaz durante o estudo e durante a duração definida abaixo após a dose final do tratamento do estudo

  a. Mulheres com potencial para engravidar definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar. Deve usar contracepção altamente eficaz durante o estudo e até 20 meses após a dose final do tratamento do estudo. A contracepção altamente eficaz é definida como:

  1. Abstinência total: quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (ex. calendário, ovulação, sintotérmico, métodos pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos contraceptivos aceitáveis
  2. Esterilização: A paciente foi submetida a ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
  3. Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado). Para pacientes do sexo feminino do estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente

  4. Use uma combinação dos seguintes (ambos a + b):

     1. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) não hormonal ou sistema intrauterino (SIU) não hormonal

     2. Método de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.

        Nota: Métodos de contracepção hormonal (p. oral, injetado, implantado) não são permitidos, pois não se pode descartar que o medicamento do estudo diminua a eficácia da contracepção hormonal.

        Nota: As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou seis meses de amenorreia espontânea com níveis séricos de FSH >40 mIU/mL e estradiol <20 pg/mL ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.

• História de hipersensibilidade ao paclitaxel
• Condição mental que torna o sujeito incapaz de entender a natureza, o escopo e as possíveis consequências do estudo
• Doentes que estejam a receber tratamento com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes do CYP3A4/5 ou medicamentos metabolizados pelo CYP2B6 ou CYP2C9 que têm um índice terapêutico estreito e que não podem ser descontinuados antes de iniciar o tratamento com sonidegib. Medicamentos que são inibidores fortes do CYP3A4/5 devem ser descontinuados pelo menos 7 dias e indutores fortes do CYP3A/5 por pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento com sonidegib