Fase IB-forsøg med LDE225 og Paclitaxel ved tilbagevendende ovariecancer

Inklusionskriterier:

• Tilbagevendende epiteliale ovarie-, æggeleder- eller primært peritonealt carcinom Histologisk bekræftelse af den oprindelige primære tumor er påkrævet
• Papillær serøs, endometrioid, klarcellet, udifferentieret og blandet histologi
• Platinresistent eller refraktær sygdom i henhold til standard definition af klinisk og gynækologisk onkologigruppe. Patienterne har haft et behandlingsfrit interval på mindre end 6 måneder fra sidste platinbaserede behandling til tilbagefald eller progression under platinbaseret behandling
• Patienter skal have modtaget mindst ét ​​tidligere platinbaseret kemoterapiregime, der inkluderer cisplatin, carboplatin eller anden organoplatinforbindelse, til behandling af primær eller tilbagevendende kræft i æggestokkene, æggelederen eller primær peritonealcancer
• Patienter skal have modtaget en taxan som en del af deres tidligere behandling
• Målbar sygdom er påkrævet. Per definition er målbar sygdom mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension med den længste dimension, der skal registreres. Hver læsion skal være ≥ 20 mm målt med konventionelle teknikker, herunder palpation, almindelig røntgen, CT, MR eller ≥ 10 mm målt ved spiral CT-billeddannelse
• Patienter skal have én mållæsion, der skal bruges til at vurdere respons i henhold til RECIST-kriterier
• ECOG-ydelsesstatusser på 0, 1 eller 2

• Tilstrækkelig organfunktion som det fremgår af:

  1. Hæmatologi: WBC ≥3,0 x 10^9/L; ANC ≥1,5 x 10^9/L; Blodplader ≥100 x 10^9/L
  2. Nyrefunktion: Kreatinin mindre end eller lig med 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) eller 24-timers clearance større end eller lig med 50 ml/min.
  3. Leverfunktion: Bilirubin ≤ 1,5 x ULN og ALT, SGOT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN
  4. Plasma kreatinfosfatase (CK) mindre end 1,5 x ULN
  5. Serumkreatinin mindre end eller lig med 1,5 x ULN eller 24-timers clearance større end eller lig med 50 ml/min.
• Underskrevet informeret samtykke.
• Kvindelige patienter af enhver etnisk gruppe. Kvindelige patienter skal være kirurgisk sterile, postmenopausale (ingen menstruation i mindst et år) eller bruge en medicinsk godkendt præventionsmetode (undtagen rytme, abstinenser eller abstinenser)
• Alder større end eller lig med 19

• Restitution fra virkningerne af enhver nylig operation, kemoterapi og/eller stråling

  1. Ingen tegn på aktiv infektion, der kræver antibiotikabehandling
  2. Hormonel behandling anvendes, da en anti-neoplastisk behandling skal seponeres mindst en uge før studiestart. Hormonal erstatningsterapi til symptombehandling er tilladt
  3. Enhver tidligere behandling rettet mod maligniteten, inklusive biologiske eller immunologiske midler, skal være afbrudt mindst tre uger før studiestart

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med patologi, der viser mucinøst, carcinosarkom eller lavt malignt potentiale tumorhistologi er udelukket. Derudover er ikke-ovarie-maligniteter, maligne kønsceller eller stromale tumorer også udelukket
• Tidligere eller samtidige maligniteter på andre steder inden for de sidste 5 år, med undtagelse af in situ carcinom i livmoderhalsen og tilstrækkeligt behandlet basalcellekarcinom eller pladecellecarcinom i huden. Derudover tillades patienter med tidligere eller samtidig, baseret på hysterektomi, stadium IA endometrielt adenokarcinom med mindre end 3 mm dybde ved invasion, fravær af lymfovaskulær ruminvasion og fravær af grad 3, papillær serøs eller klar celle histologi.
• Patienter med tidligere stråling til bughulen eller bækkenet er udelukket
• Patienter, der ikke er i stand til at tage oral medicin eller med manglende fysisk integritet i den øvre mave-tarmkanal eller kendte malabsorptionssyndromer
• Patienter, der tidligere er blevet behandlet med systemisk sonidegib (LDE225) eller med andre Hh pathway-hæmmere
• Alvorlig samtidig sygdom, herunder, men ikke begrænset til: ukontrolleret diabetes mellitus, demens, aktiv infektion (herunder HIV-infektion), der kræver IV eller oral antibiotika og psykiatrisk sygdom og/eller andre ukontrollerede medicinske tilstande, som kan forhindre overholdelse af undersøgelsesprotokol
• Patienter med neuromuskulær lidelse (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose og spinal muskelatrofi) eller er i samtidig behandling med lægemidler, der er anerkendt for at forårsage rhabdomyolyse, såsom HMG CoA-hæmmere (statiner), clofibrat og gemfibrozil, og behandlingen kan ikke seponeres i mindst 2 uger inden behandling med sonidegib påbegyndes. Hvis det er vigtigt, at patienten forbliver på et statin for at kontrollere hyperlididæmi, må kun pravastatin anvendes med ekstra forsigtighed
• Patienter, der planlægger at påbegynde et nyt anstrengende træningsregime efter påbegyndelse af studiebehandling. Muskelaktiviteter, såsom anstrengende træning, der kan resultere i betydelige stigninger i plasma CK-niveauer, bør undgås under behandling med sonidegib
• Patienter, der har deltaget i et eksperimentelt lægemiddelstudie inden for 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, efter påbegyndelse af behandling med sonidegib
• Patienter, der modtager anden anti-neoplastisk behandling (f. kemoterapi, målrettet terapi eller strålebehandling) samtidig eller inden for 2 uger efter start af behandling med sonidegib
• Perifer neuropati af NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) grad større end eller lig med 2

• Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en af ​​følgende:

  1. Angina pectoris inden for 3 måneder
  2. Akut myokardieinfarkt inden for 3 måneder
  3. QTcF > 470 msek på screenings-EKG'et
  4. En tidligere sygehistorie med klinisk signifikante EKG-abnormiteter eller en familiehistorie med forlængede QT-intervalsyndromer
  5. Andre klinisk signifikante hjertesygdomme (f. kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, anamnese med labil hypertension eller historie med dårlig overholdelse af et antihypertensivt regime)
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet af en positiv hCG-laboratorietest (>5 mIU/ml)

• Patienter, der ikke er villige til at anvende højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem varigheden som defineret nedenfor efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen

  en. Kvinder i den fødedygtige alder defineres som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide. Skal bruge højeffektiv prævention under undersøgelsen og gennem 20 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Meget effektiv prævention er defineret som enten:

  1. Total abstinens: Når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  2. Sterilisering: Patienten har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status var blevet bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  3. Sterilisering af mandlig partner (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). For kvindelige undersøgelsespatienter bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient

  4. Brug en kombination af følgende (begge a + b):

     1. Placering af en ikke-hormonal intrauterin enhed (IUD) eller ikke-hormonal intrauterin system (IUS)

     2. Barrieremetode til prævention: Kondom eller okklusiv hætte (membran- eller livmoderhalshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.

        Bemærk: Hormonelle præventionsmetoder (f.eks. orale, injicerede, implanterede) er ikke tilladt, da det ikke kan udelukkes, at undersøgelsesmidlet nedsætter effektiviteten af ​​hormonel prævention.

        Bemærk: Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneders spontan amenoré med serum-FSH-niveauer >40 mIU/ml og østradiol <20 pg/mL eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden hysterektomi) for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

• Anamnese med overfølsomhed over for paclitaxel
• Psykisk tilstand, der gør forsøgspersonen ude af stand til at forstå arten, omfanget og mulige konsekvenser af undersøgelsen
• Patienter, der modtager behandling med medicin, der vides at være moderate og stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4/5 eller lægemidler metaboliseret af CYP2B6 eller CYP2C9, som har et snævert terapeutisk indeks, og som ikke kan seponeres, før behandling med sonidegib påbegyndes. Medicin, der er stærke CYP3A4/5-hæmmere, bør seponeres i mindst 7 dage og stærke CYP3A/5-inducere i mindst 2 uger før påbegyndelse af behandling med sonidegib