Fase IB-studie av LDE225 og Paclitaxel ved tilbakevendende eggstokkreft

Inklusjonskriterier:

• Tilbakevendende epitelial ovarie-, eggleder- eller primært peritonealt karsinom Histologisk bekreftelse av den opprinnelige primærtumoren er nødvendig
• Papillær serøs, endometrioid, klarcellet, udifferensierte og blandede histologier
• Platinaresistent eller refraktær sykdom i henhold til standard definisjon av klinisk og gynekologisk onkologigruppe. Pasienter har hatt et behandlingsfritt intervall på mindre enn 6 måneder fra siste platinabasert behandling til tilbakefall eller progresjon under platinabasert behandling
• Pasienter må ha mottatt minst én tidligere platinabasert kjemoterapiregime, for å inkludere cisplatin, karboplatin eller annen organoplatinaforbindelse, for behandling av primær eller tilbakevendende kreft i eggstokkene, egglederne eller primær peritonealkreft
• Pasienter må ha fått taksan som en del av sin tidligere behandling
• Målbar sykdom er nødvendig. Per definisjon er målbar sykdom minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon med den lengste dimensjonen som skal registreres. Hver lesjon må være ≥ 20 mm målt med konvensjonelle teknikker, inkludert palpasjon, vanlig røntgen, CT, MR eller ≥ 10 mm målt ved spiral CT-avbildning
• Pasienter må ha én mållesjon som skal brukes for å vurdere respons i henhold til RECIST-kriterier
• ECOG ytelsesstatuser på 0, 1 eller 2

• Tilstrekkelig organfunksjon som dokumentert av:

  1. Hematologi: WBC ≥3,0 x 10^9/L; ANC ≥1,5 x 10^9/L; Blodplater ≥100 x 10^9/L
  2. Nyrefunksjon: Kreatinin mindre enn eller lik 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) eller 24-timers clearance større enn eller lik 50 ml/min.
  3. Leverfunksjon: Bilirubin ≤ 1,5 x ULN og ALT, SGOT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN
  4. Plasma kreatinfosfatase (CK) mindre enn 1,5 x ULN
  5. Serumkreatinin mindre enn eller lik 1,5 x ULN eller 24-timers clearance større enn eller lik 50 ml/min.
• Signert informert samtykke.
• Kvinnelige pasienter av enhver etnisk gruppe. Kvinnelige pasienter må være kirurgisk sterile, postmenopausale (ingen menstruasjon på minst ett år), eller bruke medisinsk godkjent prevensjonsmetode (unntatt rytme, abstinenser eller abstinenser)
• Alder over eller lik 19

• Gjenoppretting etter effekter av nylig kirurgi, kjemoterapi og/eller stråling

  1. Ingen tegn på aktiv infeksjon som krever antibiotikabehandling
  2. Hormonell behandling brukes, da en antineoplastisk behandling må avbrytes minst en uke før studiestart. Hormonell erstatningsterapi for symptombehandling er tillatt
  3. Enhver tidligere behandling rettet mot maligniteten, inkludert biologiske eller immunologiske midler, må ha seponert minst tre uker før studiestart

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med patologi som viser mucinøst, karsinosarkom eller lavt malignt potensielt tumorhistologi er ekskludert. I tillegg er ikke-ovarie-maligniteter, ondartede kjønnsceller eller stromale svulster også ekskludert
• Tidligere eller samtidige maligniteter på andre steder i løpet av de siste 5 årene, med unntak av in situ karsinom i livmorhalsen og tilstrekkelig behandlet basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden. I tillegg tillates pasienter med tidligere eller samtidig, basert på hysterektomi, stadium IA endometrielt adenokarsinom med mindre enn 3 mm dybde ved invasjon, fravær av lymfovaskulær plassinvasjon og fravær av grad 3, papillær serøs eller klar cellehistologi.
• Pasienter med tidligere stråling til bukhulen eller bekkenet er ekskludert
• Pasienter som ikke kan ta orale legemidler eller med mangel på fysisk integritet i den øvre mage-tarmkanalen eller kjente malabsorpsjonssyndromer
• Pasienter som tidligere har blitt behandlet med systemisk sonidegib (LDE225) eller med andre Hh pathway-hemmere
• Alvorlig samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til: ukontrollert diabetes mellitus, demens, aktiv infeksjon (inkludert HIV-infeksjon) som krever IV eller oral antibiotika og psykiatrisk sykdom og/eller andre ukontrollerte medisinske tilstander som kan hindre overholdelse av studieprotokollen
• Pasienter som har nevromuskulær lidelse (f. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose og spinal muskelatrofi) eller er på samtidig behandling med legemidler som er anerkjent for å forårsake rabdomyolyse, som HMG CoA-hemmere (statiner), klofibrat og gemfibrozil, og behandlingen kan ikke seponeres i minst 2 uker før du starter sonidegib-behandling. Hvis det er viktig at pasienten forblir på et statin for å kontrollere hyperlididemi, kan kun pravastatin brukes med ekstra forsiktighet
• Pasienter som planlegger å ta fatt på et nytt anstrengende treningsregime etter oppstart av studiebehandling. Muskelaktiviteter, som anstrengende trening, som kan føre til betydelige økninger i plasma CK-nivåer, bør unngås under behandling med sonidegib
• Pasienter som har deltatt i en eksperimentell legemiddelstudie innen 4 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, etter oppstart av behandling med sonidegib
• Pasienter som får annen antineoplastisk behandling (f. kjemoterapi, målrettet terapi eller strålebehandling) samtidig eller innen 2 uker etter oppstart av behandling med sonidegib
• Perifer nevropati av NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) grad større enn eller lik 2

• Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert ett av følgende:

  1. Angina pectoris innen 3 måneder
  2. Akutt hjerteinfarkt innen 3 måneder
  3. QTcF > 470 msek på screening-EKG
  4. En tidligere medisinsk historie med klinisk signifikante EKG-avvik eller en familiehistorie med forlengede QT-intervallsyndrom
  5. Annen klinisk signifikant hjertesykdom (f.eks. kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, historie med labil hypertensjon, eller historie med dårlig overholdelse av et antihypertensivt regime)
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets slutt, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest (>5 mIU/ml)

• Pasienter som ikke er villige til å bruke svært effektiv prevensjon under studien og gjennom varigheten som definert nedenfor etter den siste dosen av studiebehandlingen

  en. Kvinner i fertil alder definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide. Må bruke svært effektiv prevensjon under studien og gjennom 20 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Svært effektiv prevensjon er definert som enten:

  1. Total avholdenhet: Når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske metoder, etter eggløsning) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  2. Sterilisering: Pasienten har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status var bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  3. Mannlig partnersterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet). For kvinnelige studiepasienter bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten

  4. Bruk en kombinasjon av følgende (begge a + b):

     1. Plassering av en ikke-hormonell intrauterin enhet (IUD) eller ikke-hormonal intrauterin system (IUS)

     2. Barrieremetode for prevensjon: Kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervikal hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.

        Merk: Hormonelle prevensjonsmetoder (f.eks. oral, injisert, implantert) er ikke tillatt da det ikke kan utelukkes at studiemedikamentet reduserer effektiviteten av hormonell prevensjon.

        Merk: Kvinner regnes som postmenopausale og ikke fødedyktige hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller seks måneder med spontan amenoré med serum-FSH-nivåer >40 mIU/ml og østradiol <20 pg/mL eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses kvinnen som ikke i fertil alder når den reproduktive statusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.

• Anamnese med overfølsomhet overfor paklitaksel
• Psykisk tilstand som gjør at forsøkspersonen ikke er i stand til å forstå arten, omfanget og mulige konsekvenser av studien
• Pasienter som får behandling med medisiner kjent for å være moderate og sterke hemmere eller indusere av CYP3A4/5 eller legemidler metabolisert av CYP2B6 eller CYP2C9 som har smal terapeutisk indeks, og som ikke kan avbrytes før behandling med sonidegib startes. Medisiner som er sterke CYP3A4/5-hemmere bør seponeres i minst 7 dager og sterke CYP3A/5-induktorer i minst 2 uker før oppstart av behandling med sonidegib