Fase IB-studie van LDE225 en paclitaxel bij recidiverende eierstokkanker

Inclusiecriteria:

• Recidiverend epitheliaal ovarium-, eileider- of primair peritoneaal carcinoom Histologische bevestiging van de oorspronkelijke primaire tumor is vereist
• Papillaire sereuze, endometrioïde, heldere cellen, ongedifferentieerde en gemengde histologieën
• Platinum-resistente of refractaire ziekte volgens standaard klinische en gynaecologische oncologiegroepsdefinitie. Patiënten hebben een behandelingsvrij interval gehad van minder dan 6 maanden vanaf de laatste op platina gebaseerde behandeling tot recidief of progressie tijdens op platina gebaseerde therapie
• Patiënten moeten ten minste één eerdere op platina gebaseerde chemotherapie hebben gekregen, waaronder cisplatine, carboplatine of een andere organoplatinaverbinding, voor de behandeling van primaire of recidiverende eierstok-, eileider- of primaire peritoneale kanker
• Patiënten moeten een taxaan hebben gekregen als onderdeel van hun eerdere behandeling
• Meetbare ziekte is vereist. Meetbare ziekte is per definitie ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie waarbij de langste dimensie moet worden geregistreerd. Elke laesie moet ≥ 20 mm zijn wanneer gemeten met conventionele technieken, waaronder palpatie, gewone röntgenfoto's, CT, MRI of ≥ 10 mm wanneer gemeten met spiraalvormige CT-beeldvorming
• Patiënten moeten één doellaesie hebben om te worden gebruikt om de respons volgens de RECIST-criteria te beoordelen
• ECOG-prestatiestatussen van 0, 1 of 2

• Adequate orgaanfunctie zoals blijkt uit:

  1. Hematologie: WBC ≥3,0 x 10^9/L; ANC ≥1,5 x 10^9/L; Bloedplaatjes ≥100 x 10^9/L
  2. Nierfunctie: Creatinine minder dan of gelijk aan 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) of 24-uursklaring groter dan of gelijk aan 50 ml/min
  3. Leverfunctie: bilirubine ≤ 1,5 x ULN en ALT, SGOT en alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN
  4. Plasmacreatinefosfatase (CK) minder dan 1,5 x ULN
  5. Serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 x ULN of 24-uursklaring groter dan of gelijk aan 50 ml/min
• Ondertekende geïnformeerde toestemming.
• Vrouwelijke patiënten van elke etnische groep. Vrouwelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn, postmenopauzaal zijn (minstens een jaar geen menstruatie ondergaan) of een medisch goedgekeurde anticonceptiemethode gebruiken (met uitzondering van ritme, ontwenning of onthouding).
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 19

• Herstel van de effecten van een recente operatie, chemotherapie en/of bestraling

  1. Geen bewijs van actieve infectie die antibiotische therapie vereist
  2. Hormonale therapie die wordt gebruikt, moet als anti-neoplastische behandeling ten minste één week vóór aanvang van de studie worden gestaakt. Hormonale substitutietherapie voor symptoombestrijding is toegestaan
  3. Elke eerdere therapie gericht op de maligniteit, inclusief biologische of immunologische agentia, moet ten minste drie weken voorafgaand aan het begin van de studie zijn stopgezet

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een pathologie die mucineus, carcinosarcoom of tumorhistologie met een laag maligne potentieel vertoont, zijn uitgesloten. Daarnaast zijn ook niet-ovariële maligniteiten, kwaadaardige kiemcel- of stromale tumoren uitgesloten
• Eerdere of gelijktijdige maligniteiten op andere plaatsen in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van in situ carcinoom van de cervix en adequaat behandeld basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid. Bovendien zijn patiënten met eerdere of gelijktijdige, op basis van hysterectomie, stadium IA endometriumadenocarcinoom met minder dan 3 mm diepte bij invasie, afwezigheid van lymfovasculaire ruimte-invasie en afwezigheid van graad 3, papillaire sereuze of heldere celhistologie toegestaan
• Patiënten met eerdere bestraling van de buikholte of het bekken zijn uitgesloten
• Patiënten die geen orale geneesmiddelen kunnen innemen of met een gebrek aan fysieke integriteit van het bovenste deel van het maagdarmkanaal of bekende malabsorptiesyndromen
• Patiënten die eerder zijn behandeld met systemische sonidegib (LDE225) of met andere Hh-pathway-remmers
• Ernstige bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot: ongecontroleerde diabetes mellitus, dementie, actieve infectie (inclusief HIV-infectie) waarvoor intraveneuze of orale antibiotica nodig zijn en psychiatrische aandoeningen en/of andere ongecontroleerde medische aandoeningen die naleving van het onderzoeksprotocol kunnen verhinderen
• Patiënten met een neuromusculaire aandoening (bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose en spinale musculaire atrofie) of gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze rhabdomyolyse veroorzaken, zoals HMG-CoA-remmers (statines), clofibraat en gemfibrozil, en de behandeling kan niet worden stopgezet gedurende ten minste 2 weken voordat u begint met de behandeling met sonidegib. Als het essentieel is dat de patiënt op een statine blijft om hyperlididemie onder controle te houden, mag alleen pravastatine met extra voorzichtigheid worden gebruikt
• Patiënten die van plan zijn om na aanvang van de studiebehandeling aan een nieuw inspannend oefenregime te beginnen. Spieractiviteiten, zoals zware inspanning, die kunnen leiden tot significante verhogingen van de plasma-CK-spiegels, moeten worden vermeden tijdens de behandeling met sonidegib
• Patiënten die hebben deelgenomen aan een experimenteel geneesmiddelenonderzoek binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, na aanvang van de behandeling met sonidegib
• Patiënten die andere antineoplastische therapie krijgen (bijv. chemotherapie, doelgerichte therapie of radiotherapie) gelijktijdig of binnen 2 weken na aanvang van de behandeling met sonidegib
• Perifere neuropathie van NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) graad groter dan of gelijk aan 2

• Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder een van de volgende:

  1. Angina pectoris binnen 3 maanden
  2. Acuut myocardinfarct binnen 3 maanden
  3. QTcF > 470 msec op het screening-ECG
  4. Een medische voorgeschiedenis van klinisch significante ECG-afwijkingen of een familiegeschiedenis van verlengde QT-intervalsyndromen
  5. Andere klinisch significante hartaandoeningen (bijv. congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie of voorgeschiedenis van slechte naleving van een antihypertensivum)
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest (> 5 mIU/mL)

• Patiënten die niet bereid zijn om zeer effectieve anticonceptie toe te passen tijdens het onderzoek en gedurende de duur zoals hieronder gedefinieerd na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling

  A. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden. Moet zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 20 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als:

  1. Totale onthouding: wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en ontwenningsverschijnselen zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  2. Sterilisatie: de patiënt heeft een chirurgische bilaterale ovariëctomie ondergaan (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat hij de onderzoeksbehandeling kreeg. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw was bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  3. Sterilisatie van mannelijke partner (met de juiste documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat). Voor vrouwelijke studiepatiënten moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt

  4. Gebruik een combinatie van het volgende (beide a + b):

     1. Plaatsing van een niet-hormonaal spiraaltje (IUD) of niet-hormonaal intra-uterien systeem (IUS)

     2. Barrièremethode van anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervicaal gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.

        Opmerking: hormonale anticonceptiemethoden (bijv. oraal, geïnjecteerd, geïmplanteerd) zijn niet toegestaan ​​omdat niet kan worden uitgesloten dat het onderzoeksgeneesmiddel de effectiviteit van hormonale anticonceptie vermindert.

        Opmerking: Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet vruchtbaar als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of zes maanden spontane amenorroe met serum-FSH-spiegels >40 mIE/ml en oestradiol <20 pg/ml of een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) hebben ondergaan ten minste zes weken geleden. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.

• Geschiedenis van overgevoeligheid voor paclitaxel
• Geestelijke toestand waardoor de proefpersoon de aard, reikwijdte en mogelijke gevolgen van het onderzoek niet kan begrijpen
• Patiënten die worden behandeld met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze matige en sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A4/5 of geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd door CYP2B6 of CYP2C9 en die een smalle therapeutische breedte hebben en die niet kunnen worden stopgezet voordat de behandeling met sonidegib is gestart. Medicijnen die sterke CYP3A4/5-remmers zijn, moeten ten minste 7 dagen worden gestaakt en sterke CYP3A/5-inductoren gedurende ten minste 2 weken voordat de behandeling met sonidegib wordt gestart.