Испытание фазы IB LDE225 и паклитаксела при рецидивирующем раке яичников

Критерии включения:

• Рецидивирующая эпителиальная карцинома яичников, фаллопиевых труб или первичная перитонеальная карцинома Требуется гистологическое подтверждение исходной первичной опухоли
• Папиллярно-серозная, эндометриоидная, светлоклеточная, недифференцированная и смешанная гистология
• Платинорезистентное или рефрактерное заболевание в соответствии со стандартным клиническим определением и определением группы гинекологической онкологии. У пациентов был период без лечения менее 6 месяцев с момента последнего лечения на основе препаратов платины до рецидива или прогрессирования во время терапии на основе препаратов платины.
• Пациенты должны пройти хотя бы один курс химиотерапии на основе платины, включая цисплатин, карбоплатин или другое платиноорганическое соединение, для лечения первичного или рецидивирующего рака яичников, фаллопиевых труб или первичного рака брюшины.
• Пациенты должны получать таксан как часть предшествующего лечения.
• Требуется измеримое заболевание. По определению, поддающееся измерению заболевание представляет собой по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении, при этом самое длинное измерение должно быть зарегистрировано. Каждое поражение должно быть ≥ 20 мм при измерении с помощью обычных методов, включая пальпацию, обычный рентген, КТ, МРТ или ≥ 10 мм при измерении с помощью спиральной КТ.
• Пациенты должны иметь одно целевое поражение, которое будет использоваться для оценки ответа в соответствии с критериями RECIST.
• Статусы производительности ECOG 0, 1 или 2

• Адекватная функция органов, о чем свидетельствуют:

  1. Гематология: лейкоциты ≥3,0 x 10^9/л; АЧН ≥1,5 х 10^9/л; Тромбоциты ≥100 x 10^9/л
  2. Функция почек: креатинин меньше или равен 1,5-кратному установленному верхнему пределу нормы (ВГН) или 24-часовой клиренс больше или равен 50 мл/мин.
  3. Функция печени: билирубин ≤ 1,5 х ВГН и АЛТ, СГОТ и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 х ВГН
  4. Плазменная креатинфосфатаза (КК) менее 1,5 x ВГН
  5. Креатинин сыворотки меньше или равен 1,5 x ULN или 24-часовой клиренс больше или равен 50 мл/мин
• Подписанное информированное согласие.
• Пациенты женского пола любой этнической группы. Пациенты женского пола должны быть хирургически стерильными, в постменопаузе (отсутствие менструаций в течение как минимум одного года) или использовать одобренный с медицинской точки зрения метод контрацепции (за исключением ритма, отмены или воздержания).
• Возраст больше или равен 19

• Восстановление после последствий любой недавней операции, химиотерапии и/или облучения

  1. Нет признаков активной инфекции, требующей антибактериальной терапии.
  2. Гормональная терапия, используемая в качестве противоопухолевого лечения, должна быть прекращена по крайней мере за одну неделю до включения в исследование. Допускается заместительная гормональная терапия для лечения симптомов.
  3. Любая предыдущая терапия, направленная на злокачественное новообразование, включая биологические или иммунологические агенты, должна быть прекращена не менее чем за три недели до включения в исследование.

Критерий исключения:

• Пациенты с патологией, демонстрирующей муцинозную опухоль, карциносаркому или опухоль с низким потенциалом злокачественности, исключаются. Кроме того, исключаются злокачественные новообразования, не относящиеся к яичникам, злокачественные зародышевые или стромальные опухоли.
• Предыдущие или сопутствующие злокачественные новообразования других локализаций в течение последних 5 лет, за исключением карциномы in situ шейки матки и адекватно пролеченного базально-клеточного рака или плоскоклеточного рака кожи. Кроме того, допускаются пациенты с предшествующей или сопутствующей, на основании гистерэктомии, аденокарциномой эндометрия стадии IA с глубиной инвазии менее 3 мм, отсутствием инвазии лимфоваскулярного пространства и отсутствием папиллярной серозной или светлоклеточной гистологии 3 степени.
• Исключаются пациенты с предшествующим облучением брюшной полости или таза.
• Пациенты, которые не могут принимать пероральные препараты или с нарушением физической целостности верхних отделов желудочно-кишечного тракта или известными синдромами мальабсорбции
• Пациенты, которые ранее лечились системным сонидегибом (LDE225) или другими ингибиторами пути Hh
• Серьезное сопутствующее заболевание, включая, помимо прочего: неконтролируемый сахарный диабет, деменцию, активную инфекцию (включая ВИЧ-инфекцию), требующую внутривенного или перорального введения антибиотиков, психическое заболевание и/или другие неконтролируемые медицинские состояния, которые могут препятствовать соблюдению протокола исследования.
• Пациенты с нервно-мышечными расстройствами (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз и спинальная мышечная атрофия) или получают сопутствующее лечение препаратами, которые, как известно, вызывают рабдомиолиз, такими как ингибиторы ГМГ-КоА (статины), клофибрат и гемфиброзил, и лечение нельзя отменить в течение как минимум 2 недель до начала лечения сонидегибом. Если важно, чтобы пациент продолжал принимать статины для контроля гиперлидидемии, с особой осторожностью можно использовать только правастатин.
• Пациенты, которые планируют приступить к новому режиму интенсивных физических упражнений после начала исследуемого лечения. Во время лечения сонидегибом следует избегать мышечной активности, такой как интенсивные физические нагрузки, которые могут привести к значительному повышению уровня КФК в плазме.
• Пациенты, которые принимали участие в экспериментальном исследовании препарата в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, до начала лечения сонидегибом.
• Пациенты, получающие другую противоопухолевую терапию (например, химиотерапия, таргетная терапия или лучевая терапия) одновременно или в течение 2 недель после начала лечения сонидегибом
• Периферическая невропатия степени NCI-CTC (Национальный институт рака — общие критерии токсичности) выше или равна 2

• Нарушение сердечной функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

  1. Стенокардия в течение 3 мес.
  2. Острый инфаркт миокарда в течение 3 мес.
  3. QTcF > 470 мс на скрининговой ЭКГ
  4. Клинически значимые отклонения ЭКГ в анамнезе или семейный анамнез синдромов удлиненного интервала QT.
  5. Другие клинически значимые заболевания сердца (например, застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия, лабильная артериальная гипертензия в анамнезе или несоблюдение антигипертензивного режима в анамнезе)
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом ХГЧ (>5 мМЕ/мл)

• Пациенты, которые не желают применять высокоэффективные методы контрацепции во время исследования и в течение времени, определенного ниже, после приема последней дозы исследуемого препарата.

  а. Женщины детородного возраста определяются как все женщины, физиологически способные забеременеть. Необходимо использовать высокоэффективные средства контрацепции во время исследования и в течение 20 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. Высокоэффективная контрацепция определяется как:

  1. Полное воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстинентный метод не являются приемлемыми методами контрацепции
  2. Стерилизация: у пациентки была хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения исследуемым препаратом. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов
  3. Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующей послевазэктомической документацией об отсутствии сперматозоидов в эякуляте). Для пациентов женского пола партнер мужского пола, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

  4. Используйте комбинацию из следующего (оба a + b):

     1. Установка негормональной внутриматочной спирали (ВМС) или негормональной внутриматочной системы (ВМС)

     2. Барьерный метод контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или колпачки свода шейки матки) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

        Примечание: методы гормональной контрацепции (например, пероральные, инъекционные, имплантированные) не допускаются, так как нельзя исключить, что исследуемый препарат снижает эффективность гормональной контрацепции.

        Примечание. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или шесть месяцев спонтанной аменореи с уровнями ФСГ в сыворотке >40 мМЕ/мл и эстрадиола <20 пг/мл, или хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.

• Гиперчувствительность к паклитакселу в анамнезе
• Психическое состояние, из-за которого субъект не может понять характер, объем и возможные последствия исследования.
• Пациенты, получающие лечение препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4/5, или препараты, метаболизирующиеся CYP2B6 или CYP2C9, которые имеют узкий терапевтический диапазон и которые нельзя отменить до начала лечения сонидегибом. Лекарства, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4/5, должны быть прекращены по крайней мере за 7 дней, а сильные индукторы CYP3A/5 - по крайней мере за 2 недели до начала лечения сонидегибом.