Fas IB-studie av LDE225 och paklitaxel vid återkommande äggstockscancer

Inklusionskriterier:

• Återkommande epitelial ovarie-, äggledare eller primär bukkarcinom Histologisk bekräftelse av den ursprungliga primärtumören krävs
• Papillär serös, endometrioid, klarcellig, odifferentierad och blandad histologi
• Platinaresistent eller refraktär sjukdom enligt standard definition av klinisk och gynekologisk onkologigrupp. Patienterna har haft ett behandlingsfritt intervall på mindre än 6 månader från den senaste platinabaserade behandlingen till återfall eller progression under platinabaserad behandling
• Patienter måste ha fått minst en tidigare platinabaserad kemoterapiregim, för att inkludera cisplatin, karboplatin eller annan organoplatinaförening, för behandling av primär eller återkommande äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer
• Patienter måste ha fått en taxan som en del av sin tidigare behandling
• Mätbar sjukdom krävs. Per definition är mätbar sjukdom minst en lesion som noggrant kan mätas i minst en dimension med den längsta dimensionen som ska registreras. Varje lesion måste vara ≥ 20 mm när den mäts med konventionella tekniker, inklusive palpation, vanlig röntgen, CT, MRI eller ≥ 10 mm när den mäts med spiral CT-avbildning
• Patienter måste ha en målskada som ska användas för att bedöma svar enligt RECIST-kriterier
• ECOG-prestandastatus på 0, 1 eller 2

• Tillräcklig organfunktion som framgår av:

  1. Hematologi: WBC ≥3,0 x 10^9/L; ANC ≥1,5 x 10^9/L; Blodplättar ≥100 x 10^9/L
  2. Njurfunktion: Kreatinin mindre än eller lika med 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) eller 24-timmars clearance större än eller lika med 50 ml/min
  3. Leverfunktion: Bilirubin ≤ 1,5 x ULN och ALT, SGOT och alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN
  4. Plasmakreatinfosfatas (CK) mindre än 1,5 x ULN
  5. Serumkreatinin mindre än eller lika med 1,5 x ULN eller 24-timmars clearance större än eller lika med 50 ml/min
• Undertecknat informerat samtycke.
• Kvinnliga patienter av vilken etnisk grupp som helst. Kvinnliga patienter måste vara kirurgiskt sterila, postmenopausala (ingen mens på minst ett år) eller använda medicinskt godkänd preventivmetod (exklusive rytm, abstinens eller abstinens)
• Ålder högre än eller lika med 19

• Återhämtning från effekterna av ny operation, kemoterapi och/eller strålning

  1. Inga tecken på aktiv infektion som kräver antibiotikabehandling
  2. Hormonell behandling används, eftersom en antineoplastisk behandling måste avbrytas minst en vecka innan studiestart. Hormonell ersättningsterapi för symtomhantering är tillåten
  3. All tidigare behandling riktad mot maligniteten, inklusive biologiska eller immunologiska medel, måste ha avbrutits minst tre veckor före studiestart

Exklusions kriterier:

• Patienter med patologi som uppvisar mucinös, karcinosarkom eller låg malign potential tumörhistologi exkluderas. Dessutom utesluts även icke-ovariala maligniteter, maligna könsceller eller stromala tumörer
• Tidigare eller samtidiga maligniteter på andra ställen under de senaste 5 åren, med undantag för in situ karcinom i livmoderhalsen och adekvat behandlat basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden. Dessutom tillåts patienter med tidigare eller samtidig, baserat på hysterektomi, stadium IA endometrieadenokarcinom med mindre än 3 mm djup vid invasion, frånvaro av lymfvaskulär rymdinvasion och frånvaro av grad 3, papillär serös eller klarcellshistologi.
• Patienter med tidigare strålning mot bukhålan eller bäckenet är uteslutna
• Patienter som inte kan ta orala läkemedel eller med bristande fysisk integritet i den övre mag-tarmkanalen eller kända malabsorptionssyndrom
• Patienter som tidigare har behandlats med systemisk sonidegib (LDE225) eller med andra Hh-väghämmare
• Allvarlig samtidig sjukdom inklusive men inte begränsat till: okontrollerad diabetes mellitus, demens, aktiv infektion (inklusive HIV-infektion) som kräver IV eller orala antibiotika och psykiatrisk sjukdom och/eller andra okontrollerade medicinska tillstånd som kan utesluta överensstämmelse med studieprotokollet
• Patienter som har neuromuskulär störning (t. inflammatoriska myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateralskleros och spinal muskelatrofi) eller är på samtidig behandling med läkemedel som är kända för att orsaka rabdomyolys, såsom HMG CoA-hämmare (statiner), klofibrat och gemfibrozil, och behandlingen kan inte avbrytas i minst 2 veckor innan behandling med sonidegib påbörjas. Om det är viktigt att patienten stannar på en statin för att kontrollera hyperlididemi, får endast pravastatin användas med extra försiktighet
• Patienter som planerar att påbörja en ny ansträngande träningsregim efter påbörjad studiebehandling. Muskelaktiviteter, såsom ansträngande träning, som kan resultera i signifikanta ökningar av plasma CK-nivåer bör undvikas under behandling med sonidegib
• Patienter som har deltagit i en experimentell läkemedelsstudie inom 4 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, efter att behandlingen med sonidegib påbörjats
• Patienter som får annan antineoplastisk behandling (t. kemoterapi, riktad terapi eller strålbehandling) samtidigt eller inom 2 veckor efter påbörjad behandling med sonidegib
• Perifer neuropati av NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) grad större än eller lika med 2

• Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive något av följande:

  1. Angina pectoris inom 3 månader
  2. Akut hjärtinfarkt inom 3 månader
  3. QTcF > 470 msek på screening-EKG:et
  4. En tidigare medicinsk historia av kliniskt signifikanta EKG-avvikelser eller en familjehistoria med förlängda QT-intervallsyndrom
  5. Andra kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar (t.ex. kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, historia av labil hypertoni eller tidigare dålig överensstämmelse med en antihypertensiv regim)
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftad av ett positivt hCG-laboratorietest (>5 mIU/ml)

• Patienter som inte är villiga att använda högeffektiva preventivmedel under studien och under den tid som definieras nedan efter den sista dosen av studiebehandlingen

  a. Kvinnor i fertil ålder definieras som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida. Måste använda mycket effektiv preventivmedel under studien och upp till 20 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Mycket effektivt preventivmedel definieras som antingen:

  1. Total abstinens: När detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder
  2. Sterilisering: Patienten har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering minst sex veckor innan studiebehandlingen påbörjades. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus hade bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  3. Sterilisering av manlig partner (med lämplig dokumentation efter vasektomi om frånvaron av spermier i ejakulatet). För kvinnliga studiepatienter bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten

  4. Använd en kombination av följande (både a + b):

     1. Placering av en icke-hormonell intrauterin enhet (IUD) eller ett icke-hormonellt intrauterint system (IUS)

     2. Barriärmetod för preventivmedel: Kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller livmoderhalsvalv) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium.

        Obs: Hormonella preventivmetoder (t.ex. orala, injicerade, implanterade) är inte tillåtna eftersom det inte kan uteslutas att studieläkemedlet minskar effekten av hormonell preventivmedel.

        Obs: Kvinnor anses vara postmenopausala och inte fertil om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller sex månaders spontan amenorré med FSH-nivåer i serum >40 mIU/ml och östradiol <20 pg/ml eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.

• Historik med överkänslighet mot paklitaxel
• Psykiskt tillstånd som gör att försökspersonen inte kan förstå studiens natur, omfattning och möjliga konsekvenser
• Patienter som får behandling med läkemedel som är kända för att vara måttliga och starka hämmare eller inducerare av CYP3A4/5 eller läkemedel som metaboliseras av CYP2B6 eller CYP2C9 som har ett smalt terapeutiskt index och som inte kan avbrytas innan behandling med sonidegib påbörjas. Läkemedel som är starka CYP3A4/5-hämmare bör avbrytas minst 7 dagar och starka CYP3A/5-inducerare i minst 2 veckor innan behandling med sonidegib påbörjas