Fáze IB studie LDE225 a paklitaxelu u recidivující rakoviny vaječníků

Kritéria pro zařazení:

• Recidivující epiteliální karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální karcinom Je vyžadováno histologické potvrzení původního primárního nádoru
• Papilární serózní, endometrioidní, jasnobuněčné, nediferencované a smíšené histologie
• Onemocnění rezistentní nebo rezistentní na platinu podle standardní definice klinické a gynekologické onkologické skupiny. U pacientů byl interval bez léčby kratší než 6 měsíců od poslední léčby na bázi platiny do recidivy nebo progrese během léčby na bázi platiny
• Pacienti musí mít alespoň jeden předchozí chemoterapeutický režim na bázi platiny, včetně cisplatiny, karboplatiny nebo jiné organoplatinové sloučeniny, pro léčbu primárního nebo recidivujícího karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního peritoneálního karcinomu
• Pacienti musí dostávat taxan jako součást předchozí léčby
• Je vyžadována měřitelná nemoc. Podle definice je měřitelné onemocnění alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru s nejdelším rozměrem, který má být zaznamenán. Každá léze musí být ≥ 20 mm při měření konvenčními technikami, včetně palpace, prostého rentgenu, CT, MRI nebo ≥ 10 mm při měření pomocí spirálního CT zobrazení
• Pacienti musí mít jednu cílovou lézi, která má být použita, aby bylo možné posoudit odpověď podle kritérií RECIST
• Stavy výkonu ECOG 0, 1 nebo 2

• Přiměřená funkce orgánů, o čemž svědčí:

  1. Hematologie: WBC ≥3,0 x 10^9/l; ANC >1,5 x 10^9/l; Krevní destičky ≥100 x 10^9/l
  2. Renální funkce: Kreatinin nižší nebo roven 1,5násobku ústavní horní hranice normálu (ULN) nebo 24hodinová clearance větší nebo rovna 50 ml/min
  3. Funkce jater: Bilirubin ≤ 1,5 x ULN a ALT, SGOT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN
  4. Plazmatická kreatinfosfatáza (CK) nižší než 1,5 x ULN
  5. Sérový kreatinin nižší nebo roven 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance větší nebo rovna 50 ml/min
• Podepsaný informovaný souhlas.
• Pacientky jakékoli etnické skupiny. Pacientky musí být chirurgicky sterilní, postmenopauzální (bez menstruace alespoň jeden rok) nebo musí používat lékařsky schválenou metodu antikoncepce (s výjimkou rytmu, stažení nebo abstinence)
• Věk vyšší nebo roven 19

• Zotavení z účinků jakékoli nedávné operace, chemoterapie a/nebo ozařování

  1. Žádný důkaz aktivní infekce vyžadující antibiotickou léčbu
  2. Používaná hormonální terapie jako antineoplastická léčba musí být přerušena alespoň jeden týden před vstupem do studie. Hormonální substituční terapie pro zvládání symptomů je povolena
  3. Jakákoli předchozí terapie zaměřená na malignitu, včetně biologických nebo imunologických látek, musí být přerušena alespoň tři týdny před vstupem do studie

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s patologií prokazující mucinózní, karcinosarkom nebo histologicky nízký maligní potenciál jsou vyloučeni. Kromě toho jsou vyloučeny také neovariální malignity, maligní nádory ze zárodečných buněk nebo stromální nádory
• Předchozí nebo souběžné malignity na jiných místech v posledních 5 letech, s výjimkou in situ karcinomu děložního čípku a adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže. Kromě toho jsou povoleny pacientky s předchozí nebo souběžnou, na základě hysterektomie, adenokarcinomem endometria stadia IA s hloubkou menší než 3 mm při invazi, absencí lymfovaskulární prostorové invaze a nepřítomností 3. stupně, papilární serózní nebo jasnobuněčnou histologií
• Pacienti s předchozím ozářením břišní dutiny nebo pánve jsou vyloučeni
• Pacienti neschopní užívat léky perorálně nebo s nedostatečnou fyzickou integritou horního gastrointestinálního traktu nebo se známými malabsorpčními syndromy
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni systémovým sonidegibem (LDE225) nebo jinými inhibitory Hh dráhy
• Závažná doprovodná onemocnění, včetně, ale bez omezení na: nekontrolovaný diabetes mellitus, demence, aktivní infekce (včetně infekce HIV) vyžadující IV nebo perorální antibiotika a psychiatrické onemocnění a/nebo jiné nekontrolované zdravotní stavy, které mohou bránit dodržování protokolu studie
• Pacienti s nervosvalovou poruchou (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza a spinální svalová atrofie) nebo jsou souběžně léčeni léky, o kterých je známo, že způsobují rhabdomyolýzu, jako jsou inhibitory HMG CoA (statiny), klofibrát a gemfibrozil, a nelze je přerušit alespoň 2 týdny před zahájením léčby sonidegibem. Pokud je nezbytné, aby pacient zůstal na statinu ke kontrole hyperlidémie, lze se zvýšenou opatrností používat pouze pravastatin
• Pacienti, kteří plánují po zahájení studijní léčby zahájit nový režim usilovného cvičení. Během léčby sonidegibem je třeba se vyvarovat svalových aktivit, jako je namáhavé cvičení, které mohou vést k významnému zvýšení hladin CK v plazmě
• Pacienti, kteří se zúčastnili experimentální lékové studie během 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, od zahájení léčby sonidegibem
• Pacienti, kteří dostávají jinou antineoplastickou léčbu (např. chemoterapie, cílená terapie nebo radioterapie) současně nebo do 2 týdnů od zahájení léčby sonidegibem
• Periferní neuropatie stupně NCI-CTC (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria) vyšší nebo rovna 2

• Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

  1. Angina pectoris do 3 měsíců
  2. Akutní infarkt myokardu do 3 měsíců
  3. QTcF > 470 ms na screeningovém EKG
  4. Anamnéza klinicky významných abnormalit EKG nebo rodinná anamnéza syndromů prodlouženého QT intervalu
  5. Jiná klinicky významná srdeční onemocnění (např. městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze nebo špatná kompliance s antihypertenzním režimem v anamnéze)
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde je těhotenství definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem hCG (>5 mIU/ml)

• Pacienti, kteří nejsou ochotni používat vysoce účinnou antikoncepci během studie a po dobu trvání, jak je definováno níže, po poslední dávce studijní léčby

  A. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět. Během studie a 20 měsíců po poslední dávce studijní léčby musí používat vysoce účinnou antikoncepci. Vysoce účinná antikoncepce je definována buď jako:

  1. Úplná abstinence: Když je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  2. Sterilizace: Pacient podstoupil chirurgickou bilaterální ooforektomii (s hysterektomií nebo bez ní) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když byl reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hladiny hormonů
  3. Sterilizace mužského partnera (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta

  4. Použijte kombinaci následujících (obojí a + b):

     1. Umístění nehormonálního nitroděložního tělíska (IUD) nebo nehormonálního nitroděložního systému (IUS)

     2. Bariérová metoda antikoncepce: Kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo čepičky krční klenby) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

        Poznámka: Hormonální antikoncepční metody (např. perorální, injekční, implantovaná) nejsou povoleny, protože nelze vyloučit, že zkoumaný lék snižuje účinnost hormonální antikoncepce.

        Poznámka: Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou v plodném věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. odpovídající věku, anamnéza vazomotorických příznaků) nebo šest měsíců spontánní amenorey se sérovými hladinami FSH > 40 mIU/ml a estradiolem < 20 pg/ml nebo prodělaly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

• Anamnéza přecitlivělosti na paklitaxel
• Duševní stav, kdy subjekt není schopen pochopit povahu, rozsah a možné důsledky studie
• Pacienti, kteří dostávají léčbu léky, o kterých je známo, že jsou středně silnými a silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4/5 nebo léky metabolizovanými CYP2B6 nebo CYP2C9, které mají úzký terapeutický index a které nelze před zahájením léčby sonidegibem vysadit. Léky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4/5, by měly být vysazeny alespoň 7 dní a silné induktory CYP3A/5 alespoň 2 týdny před zahájením léčby sonidegibem