非常に高リスクの造血器悪性腫瘍の治療のための、拡張された多抗原特異的指向性リンパ球の多施設前向き研究 (RESOLVE)

この第 I 相用量漸増試験は、高度免疫疾患の治療のために、HSCT レシピエント (アーム A) または将来の HSCT レシピエント (アーム B) に、急速に生成する腫瘍多抗原関連特異的細胞傷害性 T リンパ球を投与する安全性を評価するように設計されています。リスク、再発性または難治性の造血器悪性腫瘍。 この研究では、安全性に加えて、高リスクAMLおよびMDS患者（C群）に対するHSCT後6ヵ月のTAA-T投与により無イベント生存期間（EFS）が改善するかどうかも評価する。

高リスクまたは再発または持続性の造血系悪性腫瘍（例：急性白血病、リンパ腫、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性骨髄単球性白血病（CMML）、骨髄異形成症候群（MDS）など）の証拠がある患者が対象となります。この研究。 患者は、3 つのアーム (HSCT 後のアーム A、HSCT 前のアーム B、および HSCT 後の再発を防ぐための AML または MDS 患者用のアーム C) の 2 つの時点で (異なる適応症について) 登録されます。

移植前に悪性腫瘍が持続する患者は予後が非常に悪いため、これらの患者は同種造血幹細胞移植（HSCT）の前および/または後にTAA-Tを受ける資格がある。 アーム B の患者は、HSCT の前に疾患の負担を軽減する目的で、従来の化学療法サイクルの後に自家 TAA-T を受けます。 持続性疾患または再発リスクの高い患者は、A 群での HSCT 後に同種 TAA-T の計画的注入を受ける資格がある（再発の可能性が非常に高く予後不良であることを考慮）。 同種異系治療を受けた高リスク AML および MDS 患者-HSCT で血液学的寛解状態にある場合は、C 群に登録されます。

すべての集団において、腫瘍多抗原関連特異的細胞傷害性 T リンパ球の製造のために確立されたプロトコールを利用します。 末梢血単核細胞は、T 細胞の増殖/活性化に有利なサイトカイン環境において、腫瘍抗原に対するペプチド (PRAME、WT1、Survivin) をパルスした抗原提示細胞に曝露され、腫瘍細胞を殺すことを目的とした T 細胞の選択的増殖を誘導します。 患者は毒性の発現について監視されることになる。 TAA-T 注入時に疾患を患っている患者では、標準的な基準を使用して有効性が二次評価項目として評価されます。 探索的研究分析には、TAA-T 注入前後のサイトカインおよび細胞環境のモニタリング、宿主腫瘍、ドナーリンパ球産物、および TAA-T 産物の in vitro 特性評価が含まれます。

アーム A の患者 (HSCT 後): TAA-T は、好中球生着後の HSCT 後または 30 日目のいずれか早い時点で注入されます。

アーム B の患者 (HSCT 前): TAA-T は、再発疾患に対する前回の治療後 7 日以上経過していればいつでも注入されます。

アーム C の患者 (HSCT 後): TAA-T は、好中球生着後の HSCT 後または 30 日目のいずれか早い方の用量レベル 4 で注入されます。 注入はHSCT後最初の5か月以内に行われます。

5 つの異なる投与レベルが評価されます。 2 ～ 4 人の患者が各投与スケジュールで評価されます (下記を参照)。 このプロトコルは、第 I 相用量漸増研究として設計されています。

患者は、次のいずれかの投与レベルに登録されます。

線量レベル 1: 5 x 106 セル/m2 線量レベル 2: 1 x 107 セル/m2 線量レベル 3: 2 x 107 セル/m2 線量レベル 4: 4 x 107 セル/m2 線量レベル 5: 1 x 108 セル/m2 (アーム A の患者にのみ適用されます)

Arm C の患者は、用量レベル 4 (4 x 107 細胞/m2) でのみ登録されます。

各患者は、登録された用量レベルに従って少なくとも 1 回の注入を受けます。予想される注入量は 1 ～ 10 cc です。

患者は、以前の難治性疾患、再発リスクが高い、および/または注入時に検出可能な疾患のいずれかの理由で細胞を投与されます。 アーム A とアーム B の患者は、上記の用量漸増戦略を使用します。 理想的には、患者はTAA-Tの注入後（評価目的で）少なくとも45日間は他の全身性抗悪性腫瘍剤の投与を受けるべきではありませんが、INDではなく主治医が患者ケアにとって重要であると判断した場合には、そのような治療を追加することはできます。 小児患者は、安全性分析が完了し、アーム A および B の成人患者 2 名が受け入れられた後にのみ登録されます。アーム C は、小児患者と成人患者を登録します。

アーム C 患者（HSCT 後）：T 細胞は、好中球生着後の HSCT 後または 30 日目のいずれか早い時点で注入されますが、HSCT 後最初の 5 か月以内に用量レベル 4（4x10e7/m2）で注入されます。

活動性疾患（アーム A の同種 HSCT 後のいずれかの時点で血液学的再発または微小残存病変陽性（MRD+）と定義され、アーム B の TAA-T 注入時に血液学的再発または MRD+ と定義され、治療開始時点で MRD+ と定義）を有する患者の場合C) アームに対する TAA-T 注入の時点で、TAA-T 注入に起因する可能性がある、おそらく、または明らかに TAA-T 注入に起因すると考えられるグレード 3 以上の毒性がなく、緊急治療を必要とする疾患の急速な進行が見られない場合、患者はその後 TAA-T を受ける可能性があります。 T 細胞の投与量 (注入 #2)。 国際作業部会 (IWG) の基準 (セクション 4.2.1 を参照) によると、病状が安定している患者、または混合、部分奏効、または完全奏効 (継続的な完全奏効を含む) を示している患者には、その後の投与 (注入 #2) も利用できます。最初のTAA-T注入後の評価時。

TAA-T の少なくとも 2 回の注入を受けた患者は、毎月の間隔で最大 6 回の TAA-T 追加投与（注入 #3 ～ #8）を受ける資格があり、各回の投与量は登録用量と同じ細胞数で構成されます。レベル。 2回目の注入後28日目に最初の安全性プロファイルが完了するまで、患者は追加用量を受けることができません。 注目すべきことに、これらの用量は、この患者の治療用量と同一になります（つまり、 その後の用量増加はありません）。 その後、患者は 2 回目の注入から 28 日以上経過してから追加投与を受け、以前に投与されたのと同じ用量レベルで治療を受けます。