Wieloinstytucjonalne Prospektywne Badania Ekspandowanych Wieloantygenowych Specyficznie Ukierunkowanych Limfocytów do Leczenia BARDZO Wysokiego Ryzyka Nowotworów Hematopoetycznych (RESOLVE)

To badanie fazy I z eskalacją dawki ma na celu ocenę bezpieczeństwa podawania szybko wytworzonych cytotoksycznych limfocytów T związanych z wieloma antygenami guza biorcom HSCT (ramię A) lub przyszłym biorcom HSCT (ramię B) w leczeniu wysokiego ryzyka lub nawracających lub opornych na leczenie nowotworów układu krwiotwórczego. Poza bezpieczeństwem, badanie to oceni również, czy przeżycie wolne od zdarzeń (EFS) uległo poprawie po podaniu TAA-T sześć miesięcy po HSCT u pacjentów z AML i MDS wysokiego ryzyka (ramię C).

Pacjenci z dowodami wysokiego ryzyka lub nawracającymi lub przetrwałymi nowotworami układu krwiotwórczego (między innymi: ostra białaczka, chłoniak, przewlekła białaczka szpikowa (CML), przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML), zespół mielodysplastyczny (MDS)) będą kwalifikować się do to badanie. Pacjenci zostaną włączeni w dwóch punktach czasowych (dla różnych wskazań) do trzech ramion (Ramię A – po HSCT, Ramię B – przed HSCT i Ramię C dla pacjentów z AML lub MDS w celu zapobiegania nawrotom po HSCT).

Ponieważ rokowania u pacjentów z przetrwałym nowotworem złośliwym przed przeszczepem są wyjątkowo złe, pacjenci ci będą kwalifikować się do otrzymania TAA-T przed i/lub po allogenicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT). Pacjenci z ramieniem B otrzymają autologiczny TAA-T po cyklu konwencjonalnej chemioterapii w celu zmniejszenia nasilenia choroby przed HSCT. Pacjenci z przetrwałą chorobą lub dużym ryzykiem nawrotu będą kwalifikować się do planowanej infuzji allogenicznego TAA-T po HSCT (biorąc pod uwagę bardzo duże prawdopodobieństwo nawrotu i złego wyniku) w ramieniu A. Pacjenci z AML i MDS wysokiego ryzyka, którzy przeszli allo -HSCT i są w remisji hematologicznej zostaną włączeni do Grupy C.

We wszystkich populacjach wykorzystamy nasz ustalony protokół do wytwarzania swoistych cytotoksycznych limfocytów T związanych z wieloma antygenami nowotworowymi. Komórki jednojądrzaste krwi obwodowej zostaną wystawione na działanie komórek prezentujących antygen poddanych pulsacji peptydami antygenów nowotworowych (PRAME, WT1, surwiwina) w środowisku cytokin sprzyjającym ekspansji/aktywacji komórek T, indukując selektywną ekspansję komórek T ukierunkowanych na zabijanie komórek nowotworowych. Pacjenci będą monitorowani pod kątem rozwoju toksyczności. U pacjentów z chorobą w czasie infuzji TAA-T skuteczność oceniano jako drugorzędowy punkt końcowy przy użyciu standardowych kryteriów. Eksploracyjne analizy badawcze obejmowałyby monitorowanie cytokin i środowiska komórkowego przed i po infuzji TAA-T oraz charakterystykę in vitro guza gospodarza, produktu limfocytów dawcy i produktu TAA-T.

Pacjenci z ramienia A (po HSCT): TAA-T zostanie podany we wlewie w dowolnym momencie po wszczepieniu neutrofili po HSCT lub w 30. dniu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Pacjenci z ramienia B (przed HSCT): TAA-T zostanie podany we wlewie w dowolnym momencie > 7 dni po poprzedniej terapii nawrotu choroby.

Dla pacjentów z ramienia C (po HSCT): TAA-T zostanie podany we wlewie w dowolnym momencie po wszczepieniu neutrofili po HSCT lub w dniu 30, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej na poziomie dawki 4 . Infuzje będą wykonywane w ciągu pierwszych 5 miesięcy po HSCT.

Ocenionych zostanie pięć różnych poziomów dawkowania. Dwóch do czterech pacjentów będzie ocenianych w każdym schemacie dawkowania (patrz poniżej). Protokół ten został zaprojektowany jako badanie I fazy ze zwiększaniem dawki.

Pacjenci zostaną włączeni do jednego z następujących poziomów dawkowania:

Dawka Poziom Pierwszy: 5 x 106 komórek/m2 Dawka Poziom Drugi: 1 x 107 komórek/m2 Dawka Poziom Trzeci: 2 x 107 komórek/m2 Dawka Poziom Czwarty: 4 x 107 komórek/m2 Dawka Poziom Piąty: 1 x 108 komórek/m2 (Dotyczy TYLKO pacjentów Grupy A)

Pacjenci z ramienia C będą włączani TYLKO przy: Poziomie dawki czwartej (4 x 107 komórek/m2)

Każdy pacjent otrzyma co najmniej jedną infuzję zgodnie z zapisanym poziomem dawki, gdzie oczekiwana objętość infuzji wynosi od 1 do 10 cm3.

Pacjenci otrzymają komórki albo z powodu: wcześniejszej choroby opornej na leczenie i/lub wysokiego ryzyka nawrotu i/lub choroby wykrywalnej w czasie infuzji. Pacjenci z ramienia A i ramienia B będą stosować opisaną powyżej strategię zwiększania dawki. W idealnej sytuacji pacjenci nie powinni otrzymywać innych ogólnoustrojowych leków przeciwnowotworowych przez co najmniej 45 dni po wlewie TAA-T (w celu oceny), chociaż takie leczenie można dodać, jeśli lekarz prowadzący uzna to za krytyczne dla opieki nad pacjentem, a nie w ramach IND. Pacjenci pediatryczni zostaną włączeni dopiero po zakończeniu analizy bezpieczeństwa, która jest dopuszczalna dla 2 dorosłych pacjentów w Grupie A i B. Grupa C obejmie pacjentów pediatrycznych i dorosłych.

Pacjenci z ramieniem C (po HSCT): Limfocyty T będą podawane we wlewie w dowolnym czasie po wszczepieniu neutrofili po HSCT lub 30 dniu, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, ale w ciągu pierwszych 5 miesięcy po HSCT na poziomie dawki 4 (4x10e7/m2).

Jeśli pacjenci z aktywną chorobą (zdefiniowaną jako nawrót hematologiczny lub dodatni wynik badania na obecność minimalnej choroby resztkowej (MRD+) w jakimkolwiek czasie po allo-HSCT dla ramienia A i zdefiniowaną jako nawrót hematologiczny lub MRD+ w czasie infuzji TAA-T dla ramienia B i zdefiniowaną jako MRD+ w czas infuzji TAA-T dla Grupy C) nie mają toksyczności stopnia ≥ 3, która jest prawdopodobnie, prawdopodobnie lub definitywnie związana z infuzją TAA-T i nie następuje szybki postęp choroby wymagający pilnej terapii, pacjenci mogą otrzymać kolejne TAA-T Dawka limfocytów T (wlew nr 2). Kolejna dawka (infuzja nr 2) będzie również dostępna dla tych pacjentów, u których choroba jest stabilna lub odpowiedź mieszana, częściowa lub całkowita (w tym utrzymująca się odpowiedź całkowita) według kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG) (patrz punkt 4.2.1). przy ocenie po pierwszym wlewie TAA-T.

Pacjenci, którzy otrzymali co najmniej 2 wlewy TAA-T, kwalifikują się do otrzymania do 6 dodatkowych dawek (wlew nr 3 do nr 8) TAA-T w odstępach miesięcznych, z których każda będzie składać się z tej samej liczby komórek, co ich zarejestrowana dawka poziom. Pacjenci nie będą mogli otrzymać dodatkowych dawek, dopóki początkowy profil bezpieczeństwa nie zostanie zakończony po 28 dniach od drugiego wlewu. Warto zauważyć, że dawki te będą identyczne z dawką leczoną dla tego pacjenta (tj. brak późniejszego zwiększania dawki). Pacjenci otrzymywaliby wtedy dodatkowe dawki, począwszy od okresu dłuższego niż 28 dni od drugiego wlewu i byliby leczeni takim samym poziomem dawki, jaki otrzymywali poprzednio.