Investigación prospectiva multiinstitucional de linfocitos expandidos multiantígenos orientados específicamente para el tratamiento de neoplasias malignas hematopoyéticas de MUY alto riesgo (RESOLVE)
Investigación prospectiva multiinstitucional de fase I de linfocitos expandidos multiantígenos específicamente orientados para el tratamiento de neoplasias malignas hematopoyéticas de MUY alto riesgo
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este ensayo de Fase I de escalado de dosis está diseñado para evaluar la seguridad de administrar linfocitos T citotóxicos específicos asociados a múltiples antígenos tumorales generados rápidamente, a receptores de HSCT (Brazo A) o futuros receptores de HSCT (Brazo B) para el tratamiento de riesgo de neoplasias malignas hematopoyéticas recidivantes o refractarias. Además de la seguridad, este estudio también evaluará si la supervivencia libre de eventos (SSC) mejora con la administración de TAA-T seis meses después del HSCT para pacientes con LMA y SMD de alto riesgo (Brazo C).
Los pacientes con evidencia de neoplasias malignas hematopoyéticas de alto riesgo, recidivantes o persistentes (por ejemplo, entre otros: leucemia aguda, linfoma, leucemia mieloide crónica (CML), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), síndrome mielodisplásico (MDS)) serán elegibles para este estudio. Los pacientes se inscribirán en dos puntos temporales (para diferentes indicaciones) en tres brazos (Brazo A: posterior al HSCT, Brazo B: antes del HSCT y Brazo C para pacientes con AML o SMD para prevenir la recaída posterior al HSCT).
Debido a que los pacientes con malignidad persistente antes del trasplante tienen un pronóstico extremadamente malo, estos pacientes serán elegibles para recibir TAA-T antes y/o después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT). Los pacientes del Grupo B recibirán TAA-T autólogo después de un ciclo de quimioterapia convencional en un esfuerzo por disminuir la carga de la enfermedad antes del HSCT. Los pacientes con enfermedad persistente o alto riesgo de recaída serán elegibles para recibir una infusión planificada de TAA-T alogénico después del HSCT (dada la muy alta probabilidad de recaída y mal resultado) en el Grupo A. Los pacientes con LMA y SMD de alto riesgo que se han sometido a alo -HSCT y están en remisión hematológica se inscribirán en el Brazo C.
En todas las poblaciones, utilizaremos nuestro protocolo establecido para la fabricación de linfocitos T citotóxicos específicos asociados a múltiples antígenos tumorales. Las células mononucleares de sangre periférica se expondrán a células presentadoras de antígenos pulsadas con péptidos para antígenos tumorales (PRAME, WT1, Survivin) en un entorno de citocinas favorable a la expansión/activación de células T, lo que inducirá la expansión selectiva de células T destinadas a destruir células tumorales. Los pacientes serían monitoreados por el desarrollo de toxicidad. En pacientes con enfermedad en el momento de la infusión de TAA-T, la eficacia se evaluaría como criterio de valoración secundario utilizando criterios estándar. Los análisis de investigación exploratorios incluirían el control de las citocinas y el medio celular antes y después de la infusión de TAA-T y la caracterización in vitro del tumor huésped, el producto de linfocitos del donante y el producto de TAA-T.
Para pacientes del Grupo A (post-HSCT): TAA-T se infundirá en cualquier momento después del injerto de neutrófilos post-HSCT o el día 30, lo que ocurra primero.
Para pacientes del Grupo B (pre-HSCT): TAA-T se infundirá en cualquier momento > 7 días después de la terapia anterior para la enfermedad recidivante.
Para pacientes del Grupo C (post-HSCT): TAA-T se infundirá en cualquier momento después del injerto de neutrófilos post-HSCT o el día 30, lo que ocurra primero en el nivel de dosis 4 . Las infusiones se realizarán dentro de los primeros 5 meses posteriores al HSCT.
Se evaluarán cinco niveles de dosificación diferentes. Se evaluarán de dos a cuatro pacientes en cada programa de dosificación (ver más abajo). Este protocolo está diseñado como un estudio de escalada de dosis de fase I.
Los pacientes se inscribirán en uno de los siguientes niveles de dosificación:
Nivel de dosis uno: 5 x 106 células/m2 Nivel de dosis dos: 1 x 107 células/m2 Nivel de dosis tres: 2 x 107 células/m2 Nivel de dosis cuatro: 4 x 107 células/m2 Nivel de dosis cinco: 1 x 108 células/m2 (SOLO aplicable a pacientes del Grupo A)
Los pacientes del Grupo C SOLO se inscribirán en: Nivel de dosis cuatro (4 x 107 células/m2)
Cada paciente recibirá al menos una infusión de acuerdo con el nivel de dosis inscrito, donde el volumen esperado de infusión es de 1 a 10 cc.
Los pacientes recibirán células debido a: enfermedad refractaria previa y/o alto riesgo de recaída y/o enfermedad detectable en el momento de la infusión. Los pacientes del Grupo A y del Grupo B utilizarán la estrategia de escalada de dosis descrita anteriormente. Idealmente, los pacientes no deben recibir otros agentes antineoplásicos sistémicos durante al menos 45 días después de la infusión de TAA-T (para fines de evaluación), aunque dicho tratamiento puede agregarse si el médico tratante lo considera crítico para el cuidado del paciente y no bajo IND. Los pacientes pediátricos se inscribirán solo después de que se haya completado el análisis de seguridad y sea aceptable para 2 pacientes adultos en los Brazos A y B. El Brazo C incluirá pacientes pediátricos y adultos.
Pacientes del grupo C (post HSCT): las células T se infundirán en cualquier momento después del injerto de neutrófilos después del HSCT o el día 30, lo que ocurra primero, pero dentro de los primeros 5 meses después del HSCT en el nivel de dosis 4 (4x10e7/m2).
Si los pacientes con enfermedad activa (definida como recaída hematológica o enfermedad residual mínima positiva (MRD+) en cualquier momento después de alo-HSCT para el Grupo A y definida como recaída hematológica o MRD+ en el momento de la infusión de TAA-T para el Grupo B y definida como MRD+ en el momento de la infusión de TAA-T para el Grupo C) no tienen toxicidad ≥ grado 3 que posiblemente, probablemente o definitivamente se atribuya a la infusión de TAA-T y no progresan rápidamente con la enfermedad que requiere terapia urgente, los pacientes pueden recibir un TAA-T posterior. Dosis de células T (infusión #2). También estará disponible una dosis posterior (infusión n.° 2) para aquellos pacientes que tengan una enfermedad estable o una respuesta mixta, parcial o completa (incluida la respuesta completa continua) según los criterios del Grupo de trabajo internacional (IWG) (consulte la sección 4.2.1) en la evaluación después de la primera infusión de TAA-T.
Los pacientes que han recibido al menos 2 infusiones de TAA-T son elegibles para recibir hasta 6 dosis adicionales (infusión n.° 3 a n.° 8) de TAA-T a intervalos mensuales, cada una de las cuales consistirá en el mismo número de celda que su dosis inscrita nivel. Los pacientes no podrán recibir dosis adicionales hasta que se complete el perfil de seguridad inicial 28 días después de la segunda infusión. En particular, estas dosis serán idénticas a la dosis tratada para este paciente (es decir, sin aumento posterior de la dosis). Luego, los pacientes recibirían dosis adicionales a partir de los 28 días posteriores a la segunda infusión y serían tratados con el mismo nivel de dosis que recibió anteriormente.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Fahmida Hoq, MBBS, MS
- Número de teléfono: 202-476-3634
- Correo electrónico: fhoq@childrensnational.org
Ubicaciones de estudio
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District of Columbia
-
Washington D.C., District of Columbia, Estados Unidos, 20010
- Reclutamiento
- Childrens National Medical Center
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Contacto:
- Keri Toner, MD
- Número de teléfono: 202-476-7538
- Correo electrónico: KToner@childrensnational.org
-
Investigador principal:
- Keri Toner, MD
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21287
- Reclutamiento
- Tania Jain, MD
-
Investigador principal:
- Tania Jain, MD
-
Contacto:
- Tania Jain, MD
- Correo electrónico: tjain2@jhmi.edu
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Adquisición del destinatario Criterios de inclusión:
- De 6 meses a 80 años
- Recibió un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas mieloablativo o no mieloablativo previo o anticipado
Pacientes (Brazo A) que se han sometido a alo-HSCT con alto riesgo o recaída o enfermedad residual/recurrente (ver a continuación) O pacientes (Brazo B) con alto riesgo o enfermedad recidivante/refractaria (> 2 regímenes con médula ósea mayor que M1 o enfermedad persistente HD) con alo-HSCT anticipado:
- Leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia o linfoma de linaje ambiguo, leucemia mielógena crónica (CML), CMML, SMD:
- Evidencia de enfermedad activa de leucemia o linfoma por citometría de flujo, morfología o evaluación citogenética dentro de la médula o sitios extramedulares.
- Linfoma de Hodgkin que ha fracasado o no tolera el brentuximab, linfoma no Hodgkin (LNH), incluido el linfoma de la zona gris, linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) y linfoma de células del manto:
- Evidencia de linfoma por morfología, captación de tomografía por emisión de positrones (PET)/tomografía computarizada (TC) en un sitio de enfermedad previa en ausencia de otras etiologías.
- ARM C solo incluye pacientes con AML y SMD de alto riesgo que han recibido un alo-HSCT y no han tenido una recaída hematológica de la enfermedad.
- Puntuación de Karnofsky/Lansky de ≥ 50
- Aceptar el uso de medidas anticonceptivas durante la participación en el protocolo del estudio (cuando sea apropiado para la edad)
- Paciente o padre/tutor capaz de dar su consentimiento informado.
- Quimerismo de células T > 94 % si se obtiene del receptor de alo-HSCT (realizado en los últimos 6 meses)
- Si el producto se obtiene del receptor en el entorno autólogo (Brazo B), el recuento absoluto de linfocitos debe ser mayor o igual a 600 para la obtención. Tenga en cuenta: si un paciente ya se ha sometido a un HSCT alogénico, NO se permite generar TAA-T a partir de la sangre del paciente recolectada después del HSCT en el brazo A o C
Criterios de exclusión de adquisiciones del destinatario:
- Pacientes con infecciones no controladas
- Evidencia actual de EICH > grado 2 o síndrome de bronquiolitis obliterante, EICH esclerótica o serositis Embarazo o lactancia (mujer en edad fértil) Receptor Criterios de inclusión para la administración inicial de TAA-T y para infusiones posteriores
Pacientes (Brazo A) que se han sometido a alo-HSCT con alto riesgo o recaída o enfermedad residual/recurrente (ver a continuación) O pacientes (Brazo B) con alto riesgo o enfermedad recidivante/refractaria (> 2 regímenes con médula ósea mayor que M1 o enfermedad persistente HD) con alo-HSCT anticipado:
o Leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia o linfoma de linaje ambiguo, leucemia mielógena crónica (CML), CMML, SMD: Evidencia de leucemia activa o enfermedad de linfoma mediante citometría de flujo, morfología o evaluación citogenética dentro del médula o sitios extramedulares.
o Linfoma de Hodgkin que ha fallado o es intolerante a brentuximab, LNH incluido el linfoma de la zona gris, ALCL y linfoma de células del manto: Evidencia de linfoma por morfología, captación de PET/TC en un sitio de enfermedad previa en ausencia de otras etiologías.
o ARM C solo incluye pacientes con AML y MDS de alto riesgo que han recibido un alo-HSCT y no han tenido una recaída hematológica de la enfermedad.
- Esteroides menos de 0,5 mg/kg/día de prednisona o equivalente.
- Puntuación de Karnofsky/Lansky de ≥ 50.
- Bilirrubina < 2,5 mg/dl, AST/ALT <5 veces el límite superior normal, creatinina sérica < 1,0 o 2 veces el límite superior normal (el que sea mayor).
- Pulsioximetría de > 90% en aire ambiente.
- Recuento absoluto de neutrófilos > 250/ µL (puede complementarse con factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF)).
- Aceptar el uso de medidas anticonceptivas durante la participación en el protocolo del estudio (cuando sea apropiado para la edad).
- Paciente o padre/tutor capaz de dar su consentimiento informado.
- LVEF > 50 % o LVSF > 27 % (realizado en los últimos 6 meses) si antecedentes de TBI > 500 cGy para el brazo A y B.
- quimerismo total > 50%; o si las células cancerosas lo impiden, quimerismo de células T del donante > 50 % (realizado en los últimos 6 meses).
Receptor Criterios de exclusión para infusiones iniciales y posteriores de TAA-T
- Pacientes que recibieron ATG, Campath u otros anticuerpos monoclonales inmunosupresores de células T en los 28 días anteriores a la infusión de TAA-T.
- No hay terapias en investigación (bajo IND, no estudiadas extensamente en el contexto clínico actual) dentro de los 28 días previos a la infusión de TAA-T.
Para los receptores alogénicos de HSCT, se excluirán los inhibidores de PD-1 u otros agentes activadores de células T. Para el Brazo B, si el paciente ha tolerado estos agentes sin autoinmunidad, estos pueden continuarse con la infusión de TAA-T.
- Infecciones no controladas
- Síndrome de bronquiolitis obliterante activa, EICH esclerótica o serositis
- Evidencia actual de EICH > grado 2 para los brazos A y B; La GVHD activa de cualquier grado es una exclusión para los pacientes del grupo C.
- Embarazo o lactancia (mujer en edad fértil)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Linfocitos antígeno asociados con tumores (TAA-T)
Taa-T se infundirá en cualquier momento después del injerto de neutrófilos después de HSCT o el día 30, lo que ocurra primero. Todas las infusiones estarán dentro de los 5 meses posteriores a HSCT. Los pacientes recibirán una dosis de células TAA-T de 4 x 107 células/m2. |
TAA-T puede generarse a partir de donantes o receptores y se analizará para determinar la especificidad de 3 antígenos tumorales que se encuentran comúnmente en las neoplasias malignas hematológicas (WT1, PRAME y SURVIVIN).
El objetivo de esta infusión de células será iniciar una respuesta inmunitaria contra la leucemia o el linfoma residual que incluye múltiples antígenos y puede prevenir la evasión del tumor (mediante la disminución de la expresión de un solo antígeno).
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Seguridad del producto de investigación (TAA-T)
Periodo de tiempo: 45 días
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GVHD agudo Grados III-IV dentro de los 45 días de la última dosis de Taa-T
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45 días
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Seguridad de las células taa-t
Periodo de tiempo: 45 días
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Grados 3-5 Eventos adversos relacionados con la infusión dentro de los 45 días de la última dosis de Taa-T
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45 días
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Seguridad de Taa-Ts
Periodo de tiempo: 45 días
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Grados 4-5 Eventos adversos atribuibles no hematológicos dentro de los 45 días de la dosis de TaA-T y eso no se debe a la infección preexistente o a la malignidad original o a las comorbilidades preexistentes según lo definido por la criteria de terminología común (NCI) para eventos adversos (CTCAE), versión 5.0
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45 días
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Supervivencia sin eventos
Periodo de tiempo: Doce meses después de HSCT
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Para determinar si la supervivencia sin eventos (EFS) a los doce meses después de HSCT se mejora con la administración TAA-T para AML y MDS (ARM C).
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Doce meses después de HSCT
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Respuestas de linfocitos antígenos asociados a tumores (TAA-T)
Periodo de tiempo: 2 años
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Determinar el número de pacientes que responden a los linfocitos citotóxicos específicos de múltiples antigüedades tumorales (TAA-T) para el tratamiento de alto riesgo o malignas hematopoyéticas refractarias como se definen por aquellos que mantienen o logran RC, PR, MR o SD después de la infusión TAA-T y evaluar si esto estaba asociado con la persistencia de Vivo de TAA-T de TAA-T de TAA-T
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2 años
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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La incidencia y la gravedad de la EICH aguda y/o crónica
Periodo de tiempo: 2 años
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Determinar la incidencia y la gravedad de la EICH aguda y/o crónica en pacientes tratados con TAA-T y comparar esto con controles históricos
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2 años
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Supervivencia gratuita y general de eventos
Periodo de tiempo: 1 año
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Supervivencia gratuita y de supervivencia general al año para pacientes inscritos bajo brazo C.
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1 año
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Caracterizar el medio celular de citoquinas y linfocitos antes y después de la infusión de TAA-T
Periodo de tiempo: 2 años
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Para caracterizar el medio celular de citocinas y linfocitos antes y después de la infusión de TAAT in vivo.
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2 años
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Compare la especificidad con los antígenos tumorales antes y después de la infusión de Taa-T
Periodo de tiempo: 2 años
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Caracterizar el TAA-T generado antes de la infusión en términos de especificidad a los antígenos tumorales y comparar esto con los antígenos tumorales presentes en muestras de pacientes, evaluando la actividad in vitro de TAA-T.
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2 años
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Evaluar la incidencia de complicaciones posteriores al trasplante después de la infusión TAA-T.
Periodo de tiempo: 45 días
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Para evaluar la incidencia de otras complicaciones posteriores al trasplante, como el injerto, el síndrome obstructivo sinusoidal, la neutropenia e infecciones significativas durante el período de monitoreo después de la infusión celular.
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45 días
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Fechas importantes del estudio
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Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
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Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Atributos de la enfermedad
- Neoplasias por tipo histológico
- Enfermedades hematológicas
- Leucemia Mieloide
- Leucemia
- Condiciones Patológicas, Signos y Síntomas
- Enfermedades hemic y linfáticas
- Reaparición
- Leucemia Mieloide Aguda
- Neoplasias Hematológicas
Otros números de identificación del estudio
- Pro00005533
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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